Enfermedades oncohematológicas en pacientes pediátricos

Autor : Yago González-Llanos Mate

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2404-YGM

INTRODUCCIÓN

Hoy en día todo el mundo es consciente del impacto social y sobre la salud que tiene la patología oncológica. El cáncer es cada vez más frecuente entre nosotros y para ello han contribuido una variedad de factores implicados entre los que destaca la mayor esperanza de vida media que tienen los países desarrollados en los últimos tiempos. Esto se ha conseguido con el avance notable de los tratamientos de las enfermedades infecciosas desde el descubrimiento de los antibióticos en la primera mitad del siglo XX. 

Sin embargo, al hablar de cáncer tendemos a pensar en personas de edad avanzada que en los últimos años de su vida comienzan a padecer este tipo de enfermedades. De hecho, la edad media de aparición de un cáncer son los 66 años. Es por eso por lo que desde siempre llama la atención los cánceres en personas más jóvenes sobre todo en los niños. Las leucemias son el tipo de cáncer más común en edad pediátrica desde el nacimiento hasta los 14 años, y por ello despierta un gran interés (1).

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión general sobre el estado actual de las neoplasias hematológicas en edad infantil.

PREVALENCIA

Para hacernos una idea de la prevalencia de los cánceres en edad infantil en los Estados Unidos, se calcula que en 2024 se diagnosticarán 9620 casos nuevos (se consideran niños desde el nacimiento hasta los 14 años), y que cerca de 1040 niños morirán por cáncer. Aunque las tasas de muerte por cáncer infantil disminuyeron el 70 % de 1970 a 2020, el cáncer aún es la causa principal de muerte en este grupo. 

Las enfermedades cancerosas más comunes en niños de 0 a 14 años son en primer lugar las leucemias, en segundo lugar, los tumores cerebrales y del sistema nervioso central y muy poco por detrás se sitúan los linfomas (figura 1). Es decir, dos de las tres neoplasias más comunes en niños son neoplasias hematológicas (2). 

En España los datos son similares ya que las neoplasias hematológicas son el tipo de cáncer más frecuente en la población infantil. Las leucemias y linfomas son responsables de hasta un tercio de los casos en niños. Las leucemias son las neoplasias hematológicas más frecuentes en niños, con una incidencia estable desde 1988, mientras que la incidencia de linfomas ha aumentado cada año. La incidencia de los linfomas es como la de otros países del sur de Europa, mientras que la de las leucemias solo es similar a la de los países del suroeste de Europa. 

Un estudio español analizó más de cerca la distribución de los cánceres hematológicos por grupos de edad y por tipos de enfermedad. Se registraron 4.747 neoplasias hematológicas (59,5% varones), dos tercios fueron leucemias y un tercio linfomas. La proporción de leucemias fue mayor en las niñas y en los grupos de menor edad, mientras que la proporción de linfomas fue mayor en los niños y en los grupos de mayor edad. La distribución por edades fue: <1 año, 266 (5,6 %); 1-4 años, 1.726 (36,4 %); 5-9 años, 1.442 (30,4 %); y 10-14 años, 1.313 (27,6%) (3).

Figura 1: Distribución de los principales tipos de cánceres infantiles

EL CÁNCER HEMATOLÓGICO EN NIÑOS A LO LARGO DE LA HISTORIA

El tratamiento del cáncer infantil ha mejorado de forma espectacular en los últimos 25 años, con un aumento de las tasas globales de curación entre el 20-30% a finales de los 70, hasta por encima del 75% en la actualidad. Sin embargo, el cáncer es una de las principales causas de mortalidad en la edad pediátrica, y queda un amplio margen de mejora que la sociedad debe abordar. 

El nacimiento de Grupos de Trabajo Nacionales e Internacionales de Oncología u Oncohematología Pediátricas permitió crear instituciones específicas destinadas a la recogida de datos y a la organización de estudios para aumentar los conocimientos sobre las distintas enfermedades. Así se creó́ la Sociedad Española de Oncología Pediátrica en 1977, aunque desde 1969 habían tenido lugar en nuestro país encuentros nacionales o internacionales sobre la materia. 

En la actualidad, algunas enfermedades alcanzan tasas de curación superiores al 85-90% (leucemias linfoblásticas, linfomas, enfermedad de Hodgkin entre otros (4).

 

ETIOLOGÍA DEL CÁNCER EN NIÑOS Y FACTORES DE RIESGO

En primer lugar, debemos empezar definiendo lo que es un factor de riesgo. Un factor de riesgo es todo aquello que está vinculado a la probabilidad de padecer una enfermedad, como el cáncer. Los distintos tipos de cáncer tienen diferentes factores de riesgo. En adultos es más fácil encontrar factores de riesgo para los cánceres de riesgo como su estilo de vida, por ejemplo. Sin embargo, en los niños esto nos resulta mucho más difícil. 

Los factores de riesgo genéticos son aquellos que forman parte de nuestro ADN. Aunque algunos factores genéticos aumentan el riesgo de desarrollar leucemia en niños, la mayoría de las leucemias no están relacionadas con ninguna causa genética conocida. Las dos enfermedades genéticas más vinculadas a las leucemias infantiles hasta el momento han sido el síndrome de Down y el síndrome de Li Fraumeni. 

Los niños con síndrome de Down tienen una copia adicional del cromosoma 21. Estos niños tienen muchas más probabilidades de desarrollar leucemia linfocítica aguda o leucemia mieloide aguda que el resto de los niños, con un riesgo general de aproximadamente 2% a 3%. El síndrome de Down también se ha relacionado con la leucemia transitoria (también conocido como trastorno mieloproliferativo transitorio), una afección similar a la leucemia que aparece durante el primer mes de vida y que frecuentemente se resuelve por sí misma sin tratamiento. 

En el síndrome de Li Fraumeni un cambio en el gen supresor de tumores TP53 causa esta afección hereditaria poco frecuente. Las personas que tienen este cambio presentan un mayor riesgo de padecer varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia, sarcomas de tejidos blandos y de hueso, cáncer de seno, cáncer de glándulas suprarrenales y tumores en el cerebro.

Por otra parte, están las enfermedades del sistema inmunitario que no solo predisponen a una mayor facilidad de desarrollar infecciones, sino también se han vinculado a una mayor predisposición de padecer leucemias. Algunas de ellas son la Ataxia- telangiectasia, el Síndrome de Wiskott-Aldrich, el Síndrome de Bloom o el Síndrome Schwachman -Diamond.

También se ha determinado que los hermanos y las hermanas de niños con leucemia tienen una probabilidad ligeramente mayor de padecer leucemia, pero aun así el riesgo es bajo. El riesgo es mucho mayor entre gemelos idénticos. Si un gemelo desarrolla leucemia infantil, el otro gemelo tiene aproximadamente probabilidad del 20 por ciento de también padecer leucemia. El riesgo es mayor si la leucemia se desarrolla en el primer año de vida. El hecho de que uno de los progenitores padezca leucemia como adulto, no parece aumentar el riesgo de que un hijo desarrolle leucemia.

Respecto a los factores de riesgo sobre el estilo de vida algunos estudios han sugerido que, si una mujer bebe demasiado alcohol durante el embarazo, esto podría aumentar el riesgo de que su hijo desarrolle leucemia, pero no todos los estudios han encontrado esa relación.

Por último, factores ambientales que parecen aumentar el riesgo de padecer leucemia precoz en niños como la exposición a altos niveles de radiación. Los sobrevivientes japoneses de la bomba atómica tenían un riesgo significativamente mayor de padecer Leucemia mieloide aguda. Si un feto es expuesto a radiación durante los primeros meses de su desarrollo, también puede haber un riesgo aumentado de leucemia en niños, aunque no está claro el grado de este riesgo.

También los niños que reciben tratamiento con ciertos medicamentos quimioterápicos tienen un mayor riesgo de padecer otro tipo de cáncer, generalmente Leucemia Mieloide Aguda, en el futuro. Los medicamentos como ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido y tenipósido han sido relacionados con un mayor riesgo de leucemia. Estas leucemias generalmente se desarrollan en un plazo de 5 a 10 años a partir del tratamiento y tienden a ser difíciles de tratar (5) y (6).

TRATAMIENTO

El tratamiento de las leucemias, los linfomas y los demás cánceres hematológicos no difiere mucho de cómo se tratan en los adultos. La principal diferencia son las dosis que se emplean, ya que el cuerpo de los niños aguanta mejor dosis más elevadas que las que soportan ancianos o personas de edad avanzada.

LEUCEMIAS

La quimioterapia es el tratamiento principal para la mayoría de las leucemias infantiles. Este tratamiento consiste en medicamentos contra el cáncer que se administran por vía venosa (figura 2), muscular, en el líquido cefalorraquídeo (intratecal) que rodea el cerebro y la médula espinal, o se toman vía oral en forma de pastillas. Excepto cuando se administran en el líquido cefalorraquídeo, estos medicamentos de quimioterapia entran en el torrente sanguíneo y alcanzan todas las áreas del cuerpo, haciendo que este tratamiento sea muy útil para los tipos de cáncer como la leucemia.

La leucemia se trata con combinaciones de varios medicamentos quimioterápicos. Se administra la quimioterapia en ciclos, con cada período de tratamiento seguido de un período de descanso para permitir que su cuerpo se recupere.

En general, el tratamiento de la leucemia mieloide aguda usa dosis mayores de quimioterapia durante un periodo más corto (generalmente menos de un año), y el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda utiliza dosis menores de quimioterapia durante un periodo más prolongado (generalmente de 2 a 3 años). Algunos fármacos quimioterápicos que se emplean son, por ejemplo: La vincristina, la adriamicina, el etopósido, la ciclofosfamida el metotrexato o algunos corticoesteroides entre otros. Algunos efectos secundarios de los quimioterápicos son la caída del cabello, úlceras en la boca, pérdida del apetito, diarrea, náuseas y vómitos, el aumento en el riesgo de infecciones (pocos granulocitos), sangrados o hematomas más a menudo (debido a que hay muy pocas plaquetas), el cansancio (debido a que hay muy pocos glóbulos rojos).

También se aplican en determinados casos radioterapia y otras técnicas como transplantes de progenitores hematopoyéticos, terapia celular o las CAR-T cells (7) (8).

 

LINFOMAS

Los dos tipos principales de linfoma de Hodgkin infantil son el clásico y el de predominio linfocítico nodular. 

El linfoma de Hodgkin clásico es el tipo más común de linfoma de Hodgkin. Se presenta con mayor frecuencia en adolescentes. Cuando se examina una muestra de tejido de ganglio linfático al microscopio, a veces se observan células cancerosas de linfoma de Hodgkin, llamadas células de Reed-Sternberg (figura 3). 

El línfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es menos frecuente que el linfoma de Hodgkin clásico. Se presenta más a menudo en niños menores de 10 años. Por lo general, el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se presenta con un ganglio linfático inflamado en el cuello, las axilas o la ingle. La mayoría de las personas no tienen ningún otro signo ni síntoma de cáncer en el momento del diagnóstico. Cuando se examina una muestra de tejido de ganglio linfático al microscopio, las células cancerosas tienen forma de palomita de maíz.

El linfoma de Hodgkin infantil sin tratar se divide en grupos de riesgo según el estadio, el tamaño del tumor y la presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso o sudores nocturnos excesivos). El grupo de riesgo indica la probabilidad que tiene el linfoma de Hodgkin de no responder al tratamiento o de recidivar después del tratamiento. Se usa para planificar el tratamiento inicial. 

El tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico de riesgo bajo y de riesgo intermedio recién diagnosticado en niños incluye las siguientes opciones: Quimioterapia combinada y radioterapia dirigida a las áreas afectas.

El tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico de alto riesgo recién diagnosticado en niños incluye las siguientes opciones: Quimioterapia combinada de dosis altas, quimioterapia combinada con terapia dirigida con fármacos con anticuerpos monoclonales (brentuximab) o inmunoterapia (nivolumab). También se aplica radioterapia en determinados casos. 

El tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular recién diagnosticado en niños incluye las siguientes opciones: Cirugía, si es posible extraer el tumor por completo y si no es así, quimioterapia con radioterapia externa de dosis baja.

El tratamiento de los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (que no responde al tratamiento inicial) o recidivante (que reaparece después del tratamiento) incluye las siguientes opciones: En primer lugar, quimioterapia con esteroides o sin ellos o terapia dirigida con anticuerpos monoclonales como el rituximab, el brentuximab o el bortezomib. También se pueden combinar ambas. También se emplea la inmunoterapia (pembrolizumab o nivolumab). También radioterapia que quizás se administre después de un trasplante de células madre en el que se usan las células madre del paciente, o si el cáncer no ha respondido a otros tratamientos y el área con cáncer no se ha tratado antes. Se usa en ocasiones quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre en el que se usan las células madre de un donante. Por último, se han descrito como última opción tratamientos de ensayos clínicos con células T del tipo CAR o algún ensayo clínico con inmunoterapia (9).

Figura 2: Administración de un ciclo quimioterápico vía intravenosa

Figura 3: Células de Reed Sternberg en una biopsia de ganglio linfático 

de un linfoma de Hodgkin (forma de ojos de búho).

 

PRONÓSTICO

En Medicina se suelen utilizar las tasas de supervivencia para discutir el pronóstico de un niño de forma estándar.

La tasa de supervivencia a 5 años se refiere al porcentaje de niños que viven al menos 5 años después del diagnóstico de leucemia. Con las leucemias agudas (leucemia mieloide aguda o leucemia linfoblástica aguda), los niños que no presentan la enfermedad después de 5 años tienen una alta probabilidad de haber sido curados, ya que es muy poco común que estos cánceres regresen después de tanto tiempo.

La tasa de supervivencia a 5 años para los niños con leucemia linfoblástica aguda ha aumentado significativamente con el paso del tiempo y en general ahora es aproximadamente del 90%. En general, los niños de grupos de menor riesgo tienen un mejor pronóstico que los de los grupos de mayor riesgo. Sin embargo, es importante saber que incluso los niños que forman parte de los grupos de riesgo más alto pueden a menudo ser curados.

La tasa de supervivencia a 5 años general para niños con leucemia mieloide aguda también ha mejorado con el tiempo, y ahora está entre el 65% y 70%. Sin embargo, las tasas de supervivencia varían dependiendo del subtipo de Leucemia mieloide aguda y de otros factores. Por ejemplo, la mayoría de los estudios sugieren que la tasa de curación de la leucemia promielocítica aguda, un subtipo de leucemia mieloide aguda, es ahora superior al 80%, aunque las tasas son menores para algunos otros subtipos de leucemias mieloides agudas (10).

Los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda se clasifican en dos grupos de riesgo: moderado y alto riesgo. Hay factores predictivos de riesgo que incluyen indicadores clínicos y de laboratorio en el diagnóstico, además, el tipo de leucemia también es determinante en la respuesta inicial al tratamiento.

Dentro de los factores pronósticos se encuentran la edad, los pacientes menores de un año y mayores de 10 años son considerados pacientes de alto riesgo, por lo que en estos grupos de edad es de consideración la ejecución de un tratamiento más agresivo con el fin de obtener resultados más favorables, los pacientes pediátricos en el grupo de edad entre 1 y 9 años tienen un mejor pronóstico.

El sexo también es un factor pronóstico de consideración; las pacientes de sexo femenino tienen un mejor pronóstico que los pacientes de sexo masculino, esto se debe en parte a la aparición de recaídas testiculares debido a factores que no se entienden completamente, se ha descrito que los pacientes pediátricos afro descendientes o los hispanos con diagnóstico de Leucemia linfocítica aguda tienen una tasa de curación más baja que los niños de otras razas.

Los pacientes que presentan un recuento total de glóbulos blancos alto se clasifican como casos de alto riesgo y por lo general requieren un tratamiento más intensivo; ya que un recuento de 50,000 células/mm3 es un punto de corte entre un mejor o peor pronóstico debido a la relación existente entre el número elevado de glóbulos blancos en sangre y otros factores pronósticos de alto riesgo, como las translocaciones cromosómicas (11) y (12) (Figura 4).

En el linfoma de Hodgkin el índice de supervivencia entre los niños que reciben un diagnóstico y tratamiento tempranos es de entre 90 % y 95 % a los cinco años después del diagnóstico. Para los niños cuya enfermedad se ha extendido a todo el cuerpo antes de ser diagnosticados y tratados, el índice de supervivencia es aproximadamente del 90 % después de cinco años. En el Linfoma no Hodgkin después del tratamiento, aproximadamente el 80 % de los niños están libres de la enfermedad cinco años después del diagnóstico. Si el cáncer se detecta de forma temprana y no se ha propagado a todo el cuerpo, aproximadamente el 90 % de los niños tratados están libres de la enfermedad cinco años después del diagnóstico (13) y (14).

Figura 4: Tabla con factores pronósticos de la leucemia linfoblástica aguda (11)

INVESTIGACIÓN

La investigación sobre el tratamiento de los distintos tipos de cánceres hematológicos está en continuo progreso. Tanto es así que anualmente salen cientos de fármacos nuevos que buscan mejorar la efectividad del tratamiento y reducir en lo máximo posible los efectos secundarios. Sin embargo, ha habido también múltiples investigaciones enfocadas a reducir el malestar psicológico y físico de los niños durante el proceso de su enfermedad. 

Un port-a-cath implantado es un tipo de catéter venoso central, que es una sonda flexible que se coloca en una de las grandes venas del organismo. Este se suele emplear para administrar los tratamientos quimioterápicos o de otro tipo a través de él. Se ha publicado un estudio que concluyó que las inserciones de agujas de port-a-cath eran dolorosas y angustiosas para los pacientes de hematología-oncología pediátrica. Para ello, emplearon la realidad virtual durante los procedimientos relacionados con agujas en estos pacientes. Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de la distracción con realidad virtual durante el acceso al port-a-cath con una aguja de Huber para reducir el dolor, el miedo y la ansiedad relacionados con las agujas en niños y adolescentes con cáncer. El estudio demostró diferencias significativas respecto los niños que dispusieron de la realidad virtual para distraerse que de los niños que no la tuvieron (15), (16).

La innovación en la investigación en estas neoplasias hematológicas ha llevado al desarrollo de dianas moleculares y diseño de nuevas terapias que han modificado el tratamiento de otros tumores, como el avance en la aplicación de terapias avanzadas, como células CAR-T, en la investigación básicas y aplicación clínica. Aquí en España disponemos de varios grupos de investigación en búsqueda de nuevas terapias y tratamientos. En el Programa de Hemato-Oncología del Cima se han centrado en la investigación de las enfermedades hematológicas más prevalentes, de mayor impacto y relevancia social como son leucemias, linfomas y mielomas. Parte de sus investigadores cuentan con una larga experiencia en este campo, siendo líderes de reconocido prestigio internacional (17).

FUTURO

El objetivo debe ser limitar la toxicidad precoz y tardía, desescalando el tratamiento, haciéndolo más cómodo y cercano, primando el tratamiento ambulatorio y mejorando el cuidado de soporte incluyendo el dolor, las infecciones y la toxicidad digestiva. Se trata, no solamente de aumentar la tasa de supervivencia, sino de dar un salto cualitativo, mejorando la calidad de vida de los pacientes y de los supervivientes, disminuyendo las secuelas de la enfermedad y su tratamiento.

El objetivo estriba en utilizar mejor los medios disponibles, y encontrar nuevas herramientas terapéuticas que permitan mejorar el pronóstico. En este sentido, desde finales del siglo pasado se sabe que las células de todas las enfermedades malignas presentas alteraciones moleculares específicas que pueden ser dianas terapéuticas para medicamentos que actuarían preferentemente sobre el tumor y no sobre los tejidos normales, disminuyendo la toxicidad. Ejemplos de este tipo de fármacos son el imatinib, utilizado desde hace años en la leucemia mieloide crónica, pero también el dasatinib, el ibrutinib, el crizotinib y otros, alguno de ellos todavía en fase de experimentación. Esta estrategia terapéutica promete ocupar un lugar importante en el futuro tratamiento del cáncer infantil. También la epigenética está siendo objeto de estudio como forma de aproximación diagnóstica y terapéutica.

No ha quedado atrás la inmunoterapia. Desde la estimulación inespecífica del sistema inmune, utilizada hace más de 40 años, mediante la administración continuada con el bacilo de Calmette Guerine, hasta las aproximaciones actuales a la tecnología CAR-T, se ha recorrido un camino de tratamientos eficaces entre los que destacan los anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos expresados por las células tumorales. Los avances se acompañan de una mejora extraordinaria de las posibilidades diagnósticas, desde las técnicas de imagen hasta las de reconocimiento celular, muchas de ellas al alcance de la mayoría de los centros. Por ello, se esperan para los siguientes años progresivas mejoras en los tratamientos y en el diagnóstico precoz de las enfermedades hematológicas en los niños para así tratar neoplasias en un estadío más precoz y mejorar aún más el pronóstico para ellos (4).

 

REFLEXIÓN FINAL

Tras haber profundizado en la situación actual de los cánceres hematológicos en niños creo que hay que mirar al futuro con esperanza y voluntad de seguir avanzando. Los tratamientos cada vez son menos tóxicos y más dirigidos y cada vez se consiguen más éxitos en las curaciones de estos jóvenes pacientes. Sin embargo, pienso que todavía queda mucho camino a la hora de buscar formas más precoces de detectar estas enfermedades neoplásicas. Opino que en los siguientes años aparecerán métodos diagnósticos más efectivos y fiables para detectar estas patologías en sus estadios más tempranos donde poder mejorar mucho su pronóstico.

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- Leucemia en niños [Internet]. National Library of Medicine; [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/childhoodleukemia.html

2.- Cánceres infantiles [Internet]. 2015 [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil

3.- Incidencia y evolución de las neoplasias hematológicas infantiles en los últimos 36 años en España [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.univadis.es/viewarticle/incidencia-y-evoluci%C3%B3n-de-las- neoplasias-2023a1000j95

4.- Fernández-Delgado R. La oncología pediátrica: pasado, presente y futuro. An Pediatría. 1 de agosto de 2016;85(2):59-60.

5.- Factores de riesgo para la leucemia en niños [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-en- ninos/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.html

6.- Fundación Josep Carreras contra la leucemia [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Enfermedades hematológicas en niños - Fundación Carreras. Disponible en: https://fcarreras.org/pacientes/enfermedades-hematologicas-ninos/

7.- Quimioterapia para la leucemia en niños [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-en- ninos/tratamiento/quimioterapia.html

8.- Hospital Universitario Vall d’Hebron [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Oncología y Hematología Pediátricas. Disponible en: https://hospital.vallhebron.com/es/asistencia/especialidades/oncologia-y- hematologia-pediatricas

9.- Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil [Internet]. 2024 [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/paciente/tratamiento-hodgkin- infantil-pdq

10.- Tasas de supervivencia de las leucemias en niños [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-en- ninos/deteccion-diagnostico-clasificacion-por-etapas/tasas-de- supervivencia.html

11.- Layton-Tovar C. Factores de pronóstico en leucemia linfoblástica aguda pediátrica: posibles marcadores moleculares. Rev Med E Investig. 1 de enero de 2015;3(1):85- 91.

12.- Factores pronósticos de la leucemia en niños (ALL o AML) [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-en-ninos/deteccion- diagnostico-clasificacion-por-etapas/factores-pronosticos.html

13.- El linfoma en los niños [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que- tratamos/linfoma.html

14.- Tasas de supervivencia para el linfoma no Hodgkin en niños [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/linfoma-no-hodgkin-en- ninos/deteccion-diagnostico-clasificacion-por-etapas/tasas-de- supervivencia.html

15.- Gerçeker GÖ, Bektaş M, Aydınok Y, Ören H, Ellidokuz H, Olgun N. The effect of virtual reality on pain, fear, and anxiety during access of a port with huber needle in pediatric hematology-oncology patients: Randomized controlled trial. Eur J Oncol Nurs [Internet]. 1 de febrero de 2021 [citado 9 de octubre de 2024];50. Disponible en: https://www.ejoncologynursing.com/article/S1462- 3889(20)30166-6/abstract

16.- Información sobre el port-a-cath implantado | Memorial Sloan Kettering Cancer Center [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.mskcc.org/es/cancer-care/patient-education/your-implanted-port

17.- https://cima.cun.es [Internet]. [citado 9 de octubre de 2024]. Mieloma múltiple. Investigación. Cima Universidad de Navarra. Disponible en: https://cima.cun.es/enfermedades/cancer/mieloma-multiple-investigacion

Fármacos agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-R)

Autor : Carlos Carpio Avendaño

4º curso de Medicina grupo "A" (curso 2024-25)

Código de trabajo : 2403-CCA

INTRODUCCIÓN

Linaje celular de los trombocitos

La megacariocitopoyesis es la línea de diferenciación celular, dentro de la hematopoyesis, encargada de la producción de los megacariocitos. Se produce cuando las “stem cell” (células multipotentes capaces de diferenciarse en todos los tipos celulares hematológicos) se diversifican a un progenitor mieloide común y a su vez a un progenitor común de megacariocitos y eritrocitos. (Véase Ilustración 1)

Los progenitores megacariocíticos se dividen por mitosis en fases iniciales del proceso, tras lo cual sufren una fase endomitótica (mitosis nuclear, pero sin división celular). Las sucesivas duplicaciones del ADN originan unas células poliploides (4N hasta 64N). Los megacariocitos, que oscilan entre 40 a 100 micras de diámetro, son unas de las células más grandes de la médula ósea. En la fase final de la megacariocitopoyesis, se produce la maduración del citoplasma, que dará lugar, mediante el proceso de la trombocitopoyesis, a su sucesiva segmentación en forma de proplaquetas, las cuales precisan de un último proceso de maduración y segmentación en la circulación pulmonar para convertirse en plaquetas funcionales (1) (2).

Ilustración 1: Hematopoyesis (3)

 

TROMBOPOYETINA Y SU RECEPTOR

Estructura y función

La trombopoyetina (TPO en adelante) es una hormona proteica y factor humoral capaz de estimular todas las etapas de la megacariocitopoyesis, incluyendo la proliferación, diferenciación, sobrevida,

endomitosis y maduración de los megacariocitos y liberación de plaquetas. Es sintetizada en forma constante en el hígado y en menor medida por los riñones y la médula ósea.

El receptor de trombopoyetina (TPO-R en adelante), también conocido como proteína de leucemia mieloproliferativa o CD110, es una proteína que en los humanos está codificada por el oncogén MPL (virus de la leucemia mieloproliferativa en ratones).

La TPO es una hormona glucoprotéica cuya estructura comprende (HIEGPTLRQ (2- Nal) LAARX10)2KNH2, en el que X10 se selecciona del grupo que consiste en sarcosina o ß-alanina, en el que 2-Nal es ß- (2-naftilo) alanina, al que se une covalentemente a un polímero hidrófilo.

El TPO-R está compuesto por un dominio transmembrana de 635 aminoácidos, con dos dominios de receptores de citocinas extracelulares y dos motivos de caja de receptores de citocinas intracelulares. Su papel en la formación de megacariocitos y plaquetas, como receptor de la TPO se demostró en ratones deficientes del mismo, los cuales fueron severamente trombocitopénicos.

Ilustración 2: Estructura química de la trombopoyetina

 

Mecanismo de acción de la TPO natural

La megacariocitopoyesis está regulada por diversas citoquinas y factores de crecimiento (4), incluidas la TPO, interleuquinas (IL-3, 6 y 11) y el stem cell factor (SCF), entre otras. Entre los reguladores negativos, se incluyen el transforming growth factor (TGF) β y el factor plaquetario 4.

Cuando la TPO se une a su receptor, genera la homodimerización del mismo, la activación de la tirosina quinasa JAK2 y diversas vías de señalización intracelular (MAPK, PI3K/Akt, la proteína adaptadora Shc y moléculas de la familia STAT).

La regulación molecular de la megacariotrombopoyesis involucra diversos factores de transcripción, entre los que se incluyen GATA-1, FLI-1, RUNX1, GFI1B, SRF/MAL y NF-E2.3

Ilustración 3: Unión al TPO-R y cascada de transducción de señales (5)

 
Regulación de los niveles de TPO

Anteriormente, se creía que la síntesis hepática de TPO era constitutiva y que la regulación de los niveles plasmáticos estaba controlada por su eliminación después de unirse al receptor Mpl. Según un modelo propuesto, llamado de "esponja", los niveles de TPO en plasma eran inversamente proporcionales a los receptores Mpl en megacariocitos y plaquetas (4). Con un aumento de plaquetas, la captación de TPO por el Mpl aumentaba, disminuyendo los niveles plasmáticos y reduciendo la megacariocitopoyesis. Al contrario, la disminución de plaquetas resultaba en niveles elevados de TPO en plasma y estimulaba la megacariocitopoyesis. Los niveles de TPO también dependían del número de megacariocitos, mostrando niveles elevados con la disminución de ambos (6). En condiciones inflamatorias, la síntesis hepática de TPO puede aumentar a través del estímulo de la citoquina proinflamatoria IL-6, que es liberada de los macrófagos y, a través de la estimulación con TNF-α de los fibroblastos, circula al hígado para mejorar la producción de TPO.

La trombocitopenia también conduce a una mayor producción de TPO por parte de las células del estroma de la médula ósea, aunque todavía no se comprende por completo el mediador/es moleculares implicados.

Ilustración 4: Trombopoyesis ante estímulos inflamatorios (6)

AGONISTAS DEL TPO-R

Romiplostim (NPLATE ®)

Morfología y funcionamiento

Es una molécula híbrida, que comprende cuatro dominios de unión con alta afinidad por el TPO-R y un dominio Fc transportador. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. No tiene homología de secuencia con TPO endógena. Romiplostim se une y activa el TPO-R en los precursores de megacariocitos en la médula ósea. Presenta afinidad similar que la TPO endógena, ya que es el único de los agonistas TPO-R capaz de unirse en el mismo sitio activo que la propia TPO, por lo que puede desplazar su unión al receptor (7).

Ilustración 5: Estructura química del Romiplostim (7)

Farmacocinética

Absorción: Tras la administración subcutánea de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas tras 7-50 horas (mediana de 14 horas). Los niveles plasmáticos presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios (8).

Distribución: Presenta un descenso no lineal del volumen de distribución, que está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas. El volumen de distribución es relativamente bajo (122 mL/kg), lo que indica que se distribuye principalmente en el espacio extracelular y en menor medida a los tejidos (8).

Metabolismo: Como es una proteína de fusión recombinante, no se metaboliza a través de las vías hepáticas tradicionales (p. ej. citocromo P450). Se elimina principalmente por degradación proteolítica, que ocurre en los tejidos diana y en los sitios de eliminación celular (como los riñones y el hígado) (8).

Eliminación: La semivida de eliminación de romiplostim oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días). La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa (8).

Perfil de seguridad

Los efectos secundarios (9) notificados con mayor frecuencia en ≥ 5 % de los pacientes fueron artralgia (26 %), mialgia (14 %), dolor en las extremidades (13 %), dolor de hombro (8 %), mareos (17 %), parestesia (6 %), insomnio (16 %), dolor abdominal (11%) y dispepsia (7%).

Eltrombopag (REVOLADE ®)

Morfología y funcionamiento

Molécula no peptídica capaz de regular de la megacariocitopoyesis. Actúa como un ligando endógeno del TPO- R, ya que interacciona con el dominio transmembrana y activa sistemas de transducción de señales parecidos, pero no idénticos, a los de la TPO endógena, que inducen la proliferación y diferenciación de los megacariocitos y las células progenitoras de la médula ósea. No compite por el sitio de unión del receptor de TPO endógeno. Su unión puede inducir una mayor activación de la vía Akt respecto a la de JAK/STAT, induciendo así la proliferación megacariocítica en un mayor grado que la producción de plaquetas (9).

Farmacocinética

Absorción: Tras su administración oral se absorbe y alcanza un pico de concentración entre 2 y 6 horas. Si se proporciona junto con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como los derivados lácteos y los suplementos minerales, reduce significativamente su absorción, por lo que se recomienda tomarlo en ayunas (10).

Distribución: Tiene elevado grado de unión a proteínas plasmáticas humanas (> 99,9%). Eltrombopag es sustrato de BCRP (proteína actúa como una bomba de transporte activo para diversos sustratos) (10).

Metabolismo: Se metaboliza principalmente por hidrólisis, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína a través de las enzimas UGT1A1 y UGT1A3 en el hígado. También es sustrato de las enzimas del citocromo P450, (CYP1A2 y CYP2C8) (10).

Eliminación: El metabolito glucurónido se excreta principalmente por la bilis, mientras que el medicamento inalterado y sus metabolitos se eliminan tanto por la vía biliar (59%) como urinaria (31%). La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 21 a 32 horas (10).

Perfil de seguridad

Se ha establecido la seguridad del tratamiento en pacientes con PTI de hasta 5,4 años en adultos y 7 años en niños. Las reacciones adversas más comunes notificadas en al menos el 3% de los pacientes fueron dolor de cabeza (10%), aumento de alanina aminotransferasa (5%), aumento del aspartato aminotransferasa (5%), cataratas (5%), fatiga (5%), aumento de bilirrubina en sangre (4%), náuseas (4%) y diarrea (3%) (9).

Ilustración 6: Diferencias de activación del TPO-R. Romiplostim y Eltrombopag

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Trombocitopenia Inmunitaria (PTI)

Es causada por reacciones inmunitarias que aceleran la destrucción y reducen la producción de plaquetas. Los mecanismos comunes involucrados en la depuración plaquetaria incluyen mecanismos inmunes dependientes de autoanticuerpos antiplaquetarios y células T, apoptosis plaquetaria y modificaciones de glucanos.

La incidencia estimada de PTI en los Estados Unidos (EE. UU.) y Europa es de 3,3/1.000.000 en adultos por año y 6,4/100.000 en niños por año, mientras que la prevalencia estimada es de 9,5/100.000 en adultos y 5,3/100.000 en niños.

El tratamiento de primera línea para la PTI consiste en corticosteroides e inmunoglobulina intravenosa. En casos refractarios, se emplean agonistas del TPO- R (romiplostim, eltrombopag y avatrombopag), terapias citotóxicas, danazol y rituximab. En estos pacientes, los niveles de TPO endógenos más bajos (≤ 100 pg/ml) predicen una mayor probabilidad de respuesta a eltrombopag y romiplostim, en comparación con niveles de TPO más altos.

Los recuentos de plaquetas aumentaron de 1 a 3 días tras administración intravenosa y de 4 a 9 días tras administración subcutánea, alcanzando un máximo en los días 12 a 16.

Los modelos sugieren que la actividad de romiplostim está impulsada por la saturación de la ocupación del receptor en las plaquetas y los megacariocitos en lugar de la concentración sérica de romiplostim (9).

Trombocitopenia inducida por quimioterapia (TCI)

Los pacientes oncológicos a menudo padecen trombocitopenia por los efectos secundarios del tratamiento sobre la médula ósea. En los pacientes en los que este fenómeno se da de manera acusada, es frecuente que se reduzca la quimioterapia para reducir el riesgo de hemorragia o necesidad de transfusión con plaquetas, lo que puede repercutir negativamente en el tratamiento porque disminuye su efecto terapéutico y lo pospone en el tiempo (11).

La incidencia estimada de TCI es del 13% para tumores sólidos respecto al 28% para cánceres hematológicos. Se ha observado que el uso de estos fármacos corrige el recuento plaquetario y permite continuar con el tratamiento quimioterápico (12).

Trombocitopenia secundaria a Hepatitis C

Se ha observado una relación entre infección por VHC y trombocitopenia inmunológica (PTI) y se estima que alrededor del 20% de los pacientes con PTI presentan serología positiva para el VHC.

La trombocitopenia asociada a la hepatitis C crónica (HCC) puede ser debida a diversas causas, entre ellas la disminución de la producción de TPO hepática, mielosupresión inducida por el VHC y el hiperesplenismo. El tratamiento anti-VHC basado en interferon-α-pegilado y ribavirina (pegIFNα + RBV), y la posible adición de un inhibidor de proteasa (telaprevir (TVR), boceprevir), ha demostrado efectos adversos hematológicos, entre ellos la trombocitopenia. El PegIFNα inhibe de manera directa la diferenciación de los megacariocitos hasta plaquetas mediada por TPO, bloqueando la cascada de fosforilación inducida por la activación del TPO-R, mientras que el mecanismo por el cual TVR produce trombocitopenia es desconocido. Según un estudio, tras el uso de eltrombopag en estos pacientes a dosis crecientes y la disminución del tratamiento de primera línea, se produce un aumento progresivo en el recuento plaquetario (13).

Ilustración 7: Ensayo clínico. Disminución de tratamiento anti-VHC 

y aumento de eltrombopag (13)

Trombocitopenia secundaria a enfermedad hepática crónica

La trombocitopenia es una complicación frecuente en pacientes con enfermedad hepática crónica (EHC). Se ha descrito que su prevalencia en la EHC es de hasta el 78% de los pacientes con cirrosis (14). Según un estudio, el uso de Avatrombopag (Ver características de eltrombopag), fue bien tolerado y obtuvo un resultado superior al grupo placebo para aumentar el recuento plaquetario, ya que menos pacientes requirieron una transfusión de plaquetas o un procedimiento de rescate por sangrado (15).

BIBLIOGRAFÍA

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10.- AEMPS. Ficha técnica Eltrombopag (REVOLADE®). https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/10612005/FichaTecnica_10612005.html

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13.- Beatriz Guglieri-Lopez, José Manuel Ventura-Cerdá, Jorge Carmena-Carmena, Mónica Climente-Martí. Eltrombopag for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic hepatitis C: two case reports.  Farmacia Hospitalaria, Volume 37, Issue 5, 2013, Pages 417-419, ISSN 1130-6343,

https://doi.org/10.7399/fh.2013.37.5.733.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1130634323002891)

14.- Calleja-Panero JL, Esteban Mur R, Jarque I, Romero-Gómez M, Group SR, García Labrador L, et al. Chronic liver disease-associated severe thrombocytopenia in Spain: Results from a retrospective study using machine learning and natural language processing. Gastroenterol Hepatol. marzo de 2024;47(3):236-45.

15.- Terrault N, Chen YC, Izumi N, Kayali Z, Mitrut P, Tak WY, et al. Avatrombopag Before Procedures Reduces Need for Platelet Transfusion in Patients With Chronic Liver Disease and Thrombocytopenia. Gastroenterology. septiembre de 2018;155(3):705-18.