Anemia refractaria sideroblástica

Autora : Adriana Castaño García

4º Curso de Medicina (Curso 2024-25)

Código de trabajo : 2401-ACG

INTRODUCCIÓN Y ORIGEN ETIMOLÓGICO

A modo de breve introducción, y antes de explicar detalladamente esta enfermedad, me parece interesante analizar los componentes de su nombre ya que éste recoge de manera simplificada los aspectos más característicos de la misma.

• ANEMIA del griego anaimia “carencia de sangre”. Hace referencia a la disminución de la cantidad o calidad de los glóbulos rojos o de hemoglobina en la sangre, lo que reduce la capacidad del cuerpo para transportar oxígeno.
• REFRACTARIA del latín refractarius “resistente”. Hace referencia a la falta de respuesta al tratamiento.
• SIDEROBLÁSTICA del griego sideros “hierro” y blastos “célula inmadura”. Hace referencia a los glóbulos rojos inmaduros que contienen depósitos anormales de hierro en la médula ósea y reciben el nombre de sideroblastos.

Imagen 1. Eritroblastos con depósitos de hierro (tinción de Perls).

DEFINICIÓN

Las anemias sideroblásticas son anemias que se caracterizan porque el hierro dentro de los glóbulos rojos no se utiliza adecuadamente para formar hemoglobina a pesar de tener cantidades normales del mismo y se acumula en el interior de los eritroblastos dando al núcleo una apariencia en forma de anillo.

Se producen por tanto eritroblastos nucleados con una acumulación patológica de gránulos de hierro en la matriz mitocondrial denominados sideroblastos en anillo.

Los sideroblastos en anillo se agrupan en la médula ósea y se produce una disminución en la producción de glóbulos rojos maduros (1).

*Las inclusiones de hierro también pueden observarse en los eritrocitos más maduros y se llaman cuerpos de Pappenheimer.

Imagen 2. Tinción de cuerpos de Pappenheimer.

CLASIFICACIÓN Y CAUSAS

Encontramos dos tipos de anemia sideroblástica:

CONGÉNITA

Las formas hereditarias de anemia sideroblástica son menos comunes que las adquiridas y suelen aparecer durante la lactancia o la primera infancia (2).

Están causadas por mutaciones en genes involucrados en la síntesis del grupo hemo, la biogénesis del clúster hierro-azufre o el metabolismo mitocondrial.

La causa más común de anemia sideroblástica hereditaria es el tipo ligado al cromosoma X, causado por una mutación del gen que forma la enzima ALAS2 (aminolevulinato sintasa) que participa en la síntesis del grupo hemo (3).

Imagen 3.  Síntesis de las porfirinas y el grupo hemo.

Se han identificado muchas otras formas ligadas al X, autosómicas y mitocondriales con mutaciones en genes implicados en la síntesis del hemo u otras vías enzimáticas mitocondriales.

Los eritrocitos suelen ser microcíticos e hipocrómicos, pero este no es siempre el caso. La anemia sideroblástica puede causar anemia microcítica y macrocítica, dependiendo del tipo de mutación que la haya provocado.

ADQUIRIDA

La anemia sideroblástica adquirida puede surgir de causas primarias o secundarias:

Causas primarias: incluyen trastornos hematológicos clonales. Las anemias sideroblásticas adquiridas clonales, clasificadas dentro del amplio marco de los síndromes mielodisplásicos (SMD) y las neoplasias mieloproliferativas (NMP), son mucho más comunes que las anemias sideroblásticas congénitas. La Clasificación Revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 distingue tres categorías:

• SMD con sideroblastos en anillo y displasia de una sola línea (SMD- RS-SLD),
• SMD con sideroblastos en anillo y displasia multilinaje (SMD-RS-MLD),
• SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis (SMD/NMP-RS- T).

Como sugieren sus nombres, la clasificación se basa en el reconocimiento de sideroblastos en anillo acompañados de displasia morfológica en una (característicamente la eritroide) o múltiples líneas hematopoyéticas, o anemia y trombocitosis con ciertas características de médula ósea de una neoplasia mieloproliferativa (típicamente anomalías megacariocíticas, como se observa en la trombocitosis esencial), a menudo con hiperplasia eritroide.

En 2011, la secuenciación de nueva generación (NGS) de ADN germinal y neoplásico de pacientes con SMD reveló una asociación extraordinariamente fuerte entre mutaciones somáticas en genes implicados en el empalme de mRNA y la presencia de sideroblastos en anillo en los SMD (4).

Causas secundarias: se deben a fármacos, toxinas, deficiencia de cobre o enfermedades neoplásicas crónicas. Los fármacos más comunes que se sabe que causan anemia sideroblástica son los antibióticos, las hormonas, los agentes quelantes de cobre y la quimioterapia (3).

En ambos tipos la síntesis del grupo hemo se ve afectada debido a la incapacidad de incorporar hierro a la protoporfirina IX, lo que conduce a la formación de sideroblastos en anillo.

FISIOPATOLOGÍA

La anemia sideroblástica adquirida idiopática es la más prevalente, por lo que comentaremos su fisiopatología.

Se origina por la expansión clonal de un precursor hematopoyético alterado genéticamente. Ha sido incluida en la clasificación de los síndromes mielodisplásicos de la FAB como anemia refractaria con sideroblastos en anillo.

En la anemia sideroblástica adquirida existe un trastorno en la síntesis del grupo hemo con excesivo acumulo de hierro a nivel mitocondrial pero el mecanismo por el que se produce no está totalmente aclarado. No se han detectado defectos enzimáticos y los niveles de protoporfirina IX están incrementados, pero existe un alteración en la inserción del hierro en el anillo de la porfirina. Estudios recientes sugieren que el defecto reside en el ADN mitocondrial, en el complejo citocromo-oxidasa de la cadena respiratoria; mutaciones a este nivel podrían alterar el metabolismo del hierro impidiendo la reducción de férrico a ferroso (fig. 1). No obstante, para que se establezca una enfermedad clonal, se precisa una mutación adicional en el ADN del núcleo. La mutación mitocondrial podría precipitar la disfunción clonal y la aparición de la anemia sideroblástica adquirida mediante mecanismos como el aumento de apoptosis o la inestabilidad genética.

Se descubren cambios cromosómicos clonales hasta en un 60% y los más característicos son la monosomía 7, la trisomía 8, el 5q y varias traslocaciones balanceadas (5).

Imagen 4. Síntesis de las porfirinas y el grupo hemo, localización mitocondrial.

CLÍNICA

La presentación de los pacientes con anemia sideroblástica incluye los síntomas comunes de la anemia, como fatiga, malestar general, dificultad para respirar, palpitaciones y dolor de cabeza. El examen físico puede revelar palidez conjuntival y piel pálida; algunos pueden tener piel de color bronce debido a la sobrecarga de hierro. Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria sindrómica pueden presentar diabetes mellitus no controlada y sordera, como en el caso del tipo TRMA (Tiamin Responsive Megaloblastic Anemia / Anemia Megaloblástica Sensible a Tiamina). Los tipos hereditarios se observan en pacientes más jóvenes con antecedentes familiares, mientras que la anemia sideroblástica adquirida generalmente ocurre en pacientes mayores con posible síndrome mielodisplásico (5).

DIAGNÓSTICO

La anemia sideroblástica se diagnostica por la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea. Los glóbulos rojos que contienen estas inclusiones de hierro se llaman siderocitos.

En el hemograma completo, el volumen corpuscular medio del paciente es bajo, mostrando microcitosis; hemoglobina corpuscular media baja y un aumento en la amplitud de la distribución de glóbulos rojos.

Cuando se confirma la presencia de sideroblastos en anillo usando la reacción de Perl, la médula ósea del paciente debe ser revisada para detectar displasia y SF; si están presentes, el paciente probablemente tiene trastornos hematológicos clonales como el síndrome mielodisplásico. Si están ausentes, el paciente tiene anemia sideroblástica congénita o secundaria adquirida.

A veces, los pacientes se presentan incluso con anemia macrocítica en el caso de RARS. También se debe considerar la prueba genética si se han descartado la anemia sideroblástica secundaria adquirida y la causa de la anemia sideroblástica es desconocida.

Imagen 5. Sideroblastos en médula ósea

LABORATORIO

En sangre periférica la anemia es normocítica o macrocítica con una proporción variable de células hipocromas y en ocasiones siderocitos visibles con cuerpos de Pappenheimer. La cifra de leucocitos y plaquetas suele ser normal salvo que se haya desarrollado un síndrome mielodisplásico.

Los niveles de hierro en sangre, así como los de ferritina están elevados y la saturación de transferrina es superior a lo normal como corresponde a la sobrecarga de hierro.

En médula ósea existe hiperplasia eritroide con leves cambios megaloblásticos y el hierro macrofágico medular está incrementado.

Se observan sideroblastos en anillo en todos los estadios de maduración y si superan el 15% se confirma el diagnóstico de anemia sideroblástica adquirida idiopática. Si los cambios afectan sólo a la serie roja se tratará de anemia sideroblástica refractaria y si están altera das las series plaquetar y leucocitaria estaremos ante un verdadero síndrome mielodisplásico. En ambos casos el % de blastos debe ser <5% (5).

Imagen 6. Anomalías en el frotis de sangre periférica

A. Extensión de sangre periférica de un hombre con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X leve que muestra hipocromía, anisocitosis y microcitosis.

B. Extensión de sangre periférica teñida con hierro del mismo paciente que resalta un siderocito (flecha).

C. Extensión de sangre periférica de la madre del paciente que muestra la población de glóbulos rojos dismórfica, incluidos los microcitos hipocrómicos que contienen cuerpos de Pappenheimer (flecha).

Imagen 7. Anomalías en médula ósea

D. Extensión de aspirado de médula ósea teñida con hierro de un hombre con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X que demuestra gránulos de hierro (azul) alrededor de los núcleos de eritroblastos tardíos.

E. Micrografía electrónica de transmisión de un paciente con RARS que muestra densidades electrónicas (negras) dentro de mitocondrias degeneradas (vacuolas pálidas, indicadas por una flecha) alrededor de los núcleos de eritroblastos (4).

PRONÓSTICO

La anemia sideroblástica adquirida idiopática presenta el pronóstico más favorable entre todos los síndromes mielodisplásicos con una supervivencia media superior a 42 meses. No obstante, el pronóstico en cada caso dependerá entre otros factores del grado de anemia, de los requerimientos transfusionales y de la existencia o no de citopenias y/o de alteraciones citogenéticas (5).

TRATAMIENTO

Eliminación de agentes causantes

La eliminación de una toxina o un fármaco (especialmente alcohol o la ingestión de cinc) o el suplemento de minerales y vitaminas (cobre o piridoxina) puede inducir la recuperación.

Suplemento vitamínico con piridoxina

La anemia sideroblástica ligada al cromosoma X puede responder a la piridoxina, pero en general de manera incompleta. La piridoxina es un cofactor esencial para la enzima producida por ALAS2, por lo que los pacientes pueden responder a la administración de suplementos de esta vitamina.

Eritropoyetina (EPO) recombinante

Los casos adquiridos con frecuencia responden a altas dosis de EPO recombinante y al tratamiento tradicional para el síndrome mielodisplásico de bajo riesgo. Los casos que son refractarios a la suplementación de EPO pueden tratarse con luspatercept, que promueve la diferenciación de los precursores de los eritrocitos.

Otros aspectos del tratamiento

El tratamiento de la sobrecarga de hierro con quelación o flebotomía según la tolerancia ayuda a prevenir el daño de los órganos terminales. El tratamiento de la anemia grave es sintomático y consiste en transfusiones. En pacientes jóvenes con casos congénitos que dependen de transfusiones, debe considerarse el trasplante alogénico de médula ósea (2).

CONCEPTOS CLAVE

Las anemias sideroblásticas pueden ser adquiridas o congénitas.

Los sideroblastos en anillo en una biopsia de médula ósea son patognómicos.

La anemia suele ser microcítica en la anemia sideroblástica congénita y macrocítica en la anemia sideroblástica adquirida.

Los niveles séricos de hierro, ferritina y transferrina suelen aumentar.

Tratar el trastorno subyacente y considerar la piridoxina en casos congénitos o eritropoyetina recombinante en casos adquiridos.

CONCLUSIÓN

Un análisis profundo de la genética de esta enfermedad, así como la comprensión de los defectos producidos y la aplicación de nuevas técnicas de biotecnología puede contribuir al diseño y empleo de tratamientos útiles para esta enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

1. StoryMD. StoryMD.com. [citado 9 de septiembre de 2024]. What Is Sideroblastic Anemia? Disponible en: https://storymd.com/journal/vm9dvarcgj-sideroblastic- anemia/page/9n8zatzbxv-what-is-sideroblastic-anemia

2. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 9 de septiembre de 2024]. Anemias sideroblásticas - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematología-y-oncología/anemias-causadas-por-deficiencia-de-la-eritropoyesis/anemias-sideroblásticas

3. Ashorobi D, Chhabra A. Sideroblastic Anemia. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [citado 9 de septiembre de 2024]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538287/

4. Ducamp S, Fleming MD. The molecular genetics of sideroblastic anemia. Blood. 3 de enero de 2019;133(1):59-69.

5. A. Cánovas, R. de la Prieta, J.J. Alonso, C. Ruiz, T. Pereira, C. Aguirre. Anemias Sideroblásticas Gac Med Bilbao 2001; 99: 44-48 [Internet : citado 9 de septiembre de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-medica-bilbao-316-pdf-S0304485802743953