Síndrome antifosfolípido

Autora : Marta Hermoso Megías

4º Curso Medicina grupo D (curso 2021-2022)

Código trabajo : 2117-MHM

INTRODUCCIÓN

El síndrome antifosfolípido es un trastorno autoinmunitario que cursa con trombofilia como signo principal. Se caracteriza por la coexistencia de trombosis, que pueden ser venosas o arteriales y/o pérdidas fetales recurrentes; a la vez que en sangre se encuentran anticuerpos antifosfolípidos circulantes, sobretodo los denominados anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina o anti-b2 glicoproteína I. 

Fue descrita por primera vez por el Dr. Graham RV Hughes, en 1983, y es considerada una de las causas más frecuentes de trombofilia adquirida y de accidentes cardiovasculares en menores de 50 años. 

Ilustración 1. Dr. Graham Hughes 

Su espectro clínico es muy amplio, y puede afectar a cualquier órgano o sistema, aunque las implicadas con mayor frecuencia son las venas profundas de los miembros inferiores y las arterias cerebrales. 

EPIDEMIOLOGÍA

Los anticuerpos aFL, aparecen en el 1-5% de la población sana, siendo mayor el porcentaje cuanto más aumenta el rango de edad; la incidencia del SAF es de 5 por cada 100000 habitantes/año, siendo al prevalencia de 20-50 por cada 100000. Es más frecuente en mujeres, especialmente en el caso de asociación con Lupus Eritematoso Sistémico, en el que el ratio es de 1 hombre por cada 7 mujeres. 

ETIOPATOGENIA

Los anticuerpos aFL son un grupo heterogéneo de inmunoglobulinas que se dirigen contra proteínas plasmáticas de unión a fosfolípidos o cofactores, fosfolípidos de membrana o complejos de unión. La activación de la célula endotelial por la unión de los anticuerpos genera la liberación de citoquinas y el metabolismo de prostaciclina. 

Se supone como origen de los anticuerpos la exposición a agentes ambientales, como infecciones, en pacientes genéticamente predispuestos, por un proceso de mimetismo molecular; de esta forma se ha propuesto una asociación significativa entre la aparición de anticuerpos aFL y las trombosis en pacientes con infecciones por VEB, CMV, VHC, adenovirus o parvovirus. 

Del mismo modo, ocurriría con fármacos o neoplasias, aunque se relacionan menos con trombosis y los anticuerpos están presentes de manera transitoria. 

Los aFL activarían los monocitos y las células endoteliales con un aumento de factor tisular, que activa la cascada de la coagulación; del mismo modo, la activación de plaquetas favorecerá la síntesis de mediadores protrombóticos como el tromboxano A y las glicoproteínas IIb-IIIa. Otra teoría sobre su fisiopatología implica el daño oxidativo por el endotelio vascular por la reacción de los anticuerpos anticardiolipina con el LDL oxidado. 

Sin embargo, es la activación de la cascada del complemento la que resulta relevante en las manifestaciones obstétricas, por insuficiencia placentaria, trombosis intraplacentaria o bien por placentación inefectiva. 

Hipótesis del segundo hit:

Esta teoría defiende que debe existir un factor determinante que desencadene la enfermedad en presencia de los aFL, puesto que, como revelan los datos epidemiológicos, no todas las personas en las que se determinan estos anticuerpos se manifiesta la sintomatología del síndrome. Se consideran posibles factores desencadenantes los siguientes: infección, traumatismo, cirugía, inmovilización, embarazo o fármacos anticonceptivos, aunque no siempre son identificables. 

CLÍNICA

Es una enfermedad sistémica, con unas manifestaciones clínicas heterogéneas; siendo las principales formas de presentación las trombosis arteriales o venosas y las manifestaciones obstétricas, como se ha comentado previamente. Si bien, tiende a conervar el patrón inicial de presentación, de forma que el segundo evento que ocurre suele ser del mismo tipo que el primero. 

-Trombosis arteriales o venosas: afecta a vasos de cualquier calibre y localización, aunque la forma más frecuente es la TVP de miembros inferiores, pudiendo desarrollarse un tromboembolismo pulmonar e hipertensión pulmonar secundaria. 

A nivel arterial, la afectación más frecuente suele ocurrir a nivel cerebral. Aunque localizaciones atípicas generan otros cuadros clínicos: síndrome coronario agudo, trombosis hepática arterial o venosa, isquemia portal, mesentérica o esplénica, e insuficiencia adrenal o pancreática secundarias. 

La recurrencia de fenómenos trombóticos es frecuente, con una tasa de recurrencia en pacientes no tratados entre el 19-29%/año. 

-Manifestaciones obstétricas: lo más frecuente son los abortos de repetición, frecuentemente de menos de 10 semanas de gestación; asociados o no a otros efectos adversos para la madre y el feto, como son las muertes fetales, CIR, preeclampsia o partos prematuros. 

-Manifestaciones hematológicas: un 30% de los pacientes presentan trombocitopenia, pero raramente requiere tratamiento. Si asocia anemia hemolítica lo denominamos Síndrome de Evans. También puede aparecer Púrpura Trombocitopénica Idiopática como primera manifestación, por lo que en estos casos es recomendable medir los niveles de anticuerpos aFL. 

-Manifestaciones cutáneas: La más característica es la lívedo reticularis, que está presente en un 25% de los pacientes, siendo un factor de riesgo independiente para la trombosis arterial. Otras menos frecuentes son las úlceras, fenómeno de Raynaud, tromboflebitis, hemorragias en astilla, púrpura y equimosis. 

Ilustración 2. Lívedo Reticularis 

-Otras: a nivel cardiaco encontramos enfermedad arterial coronaria trombótica junto a anomalías valvulares como manifestaciones más importantes; a nivel pulmonar puede aparecer hemorragia intraalveolar, síndrome de distrés respiratorio agudo y la alveolitis fibrosante. Las migrañas, epilepsia, corea… son manifestaciones neurológicas que ocasionalmente se asocian al síndrome antifosfolípido. La hipertensión arterial suele estar siempre presente y además puede ser el único signo clínico de nefropatía, aunque pueden desarrollar insuficiencia renal. A nivel ocular lo más frecuente es la afectación del segmento posterior, por isquemias e infartos en vasos retinianos. 

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICO

El también llamado síndrome de Asherson se caracteriza por la aparición simultánea de trombosis en vasos de múltiples órganos, junto con microangiopatía, lo que provoca un fallo multiorgánico agudo. Es un proceso poco frecuente (<1% de los pacientes con SAF), pero con una alta mortalidad sin tratamiento (50%). En la siguiente tabla se adjuntan los criterios de clasificación: 

Tabla 1. Criterios de clasificación del SAF catastrófico. 

Tomado de: [1] 

DIAGNÓSTICO 

Es importante tener una sospecha clínica y realizar un diagnóstico precoz para disminuir la morbimortalidad del paciente. 

Por su gran variabilidad clínica es una entidad infradiagnosticada; así que debemos plantear la posibilidad de estar ante un SAF si nuestro paciente: 

-Ha sufrido una o más trombosis arterial o venosa, sin causa justificada, sobretodo en pacientes jóvenes. 

-Uno o más problemas como los comentados previamente durante el embarazo. 

-Trombocitopenia de causa desconocida, o alteración analítica en los tiempos de coagulación. 

-Diagnóstico previo de LES con aparición de sintomatología compatible. 

Para realizar el diagnóstico debemos realizar 3 pruebas de laboratorio: 

-ACL: mide la capacidad de los anticuerpos aFL de producir alteraciones in vitro en las pruebas de coagulación en las que intervienen los fosfolípidos (APTT, tiempo de veneno de víbora de Rusell diluido, tiempo de coagulación con caolín, o tiempo de protrombina…)

-Anticuerpos anti-B2GPI

-Anticuerpos anti-Cardiolipina

Los anticuerpos aFL pueden predecir el riesgo de aparición de complicaciones clínicas, que aumenta cuanto mayor es el número de anticuerpos involucrados. 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se puede realizar con otras enfermedades autoinmunes, que también podrían contar con la presencia de anticuerpos aFL. Ademas hay que tener en cuenta: trombofilias adquiridas, neoplasias y síndromes mieloproliferativos crónicos, enfermedad ateroesclerótica o hiperlipidemias, síndrome nefrótico, anticonceptivos orales, síndromes microangiopáticos, trombocitopenia inducida por heparina, coagulación intravascular diseminada o síndrome de Behçet. 

En caso de manifestaciones obstétricas hay que descartar desequilibrios hormonales, coagulopatías, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades crónicas inflamatorias, infecciones, intoxicaciones o abuso de drogas, anomalías genéticas fetales o en el cariotipo de los progenitores. 

TRATAMIENTO

Es importante un tratamiento precoz para prevenir complicaciones y recurrencia de eventos trombóticos, aunque de forma rutinaria se puede hacer de manera ambulatoria, los cuadros más graves obligan a hospitalizar al paciente. El tratamiento se pautará de manera individual según el estado clínico y su historial médico previo, eliminando los factores de riesgo de trombosis y cardiovasculares. Y en aquellos que vayan a recibir tratamiento antiagregante y angicoagulante hay que valorar el riesgo de sangrado antes de iniciarlo. 

-Tromboprofilaxis primaria: la introducción de tratamiento profiláctico en presencia de anticuerpos aFL, pero sin trombosis previa es controvertida, aunque siempre habrá que pautarlo si el paciente requiere hospitalización o cirugía. En los casos en los que hay una enfermedad autoinmune asociada hay que valorar especialmente el riesgo de trombosis, añadiendo Ácido Acetilsalicílico en casos de alto riesgo (LAC positivo, o triple positividad). 

-Tromboprofilaxis secundaria: la recurrencia de fenómenos trombóticos justifica la anticoagulación de manera indefinida; teniendo en cuenta que si ha sido una trombosis venosa se anticoagulará de por vida, manteniendo un INR entre 2-3, con antagonistas de la vitamina K. En caso de trombosis arterial, se pauta anticoagulación crónica con un INR entre 3-4 en combinación con antiagregación con AAS. En aquellos pacientes con intolerancia o alergia a antagonistas de la vitamina K, se podrá considerar el uso de NACOS (nuevos anticoagulantes orales). 

-Síndrome obstétrico: lo fundamental es instaurar el tratamiento en el momento más adecuado; estudios demuestran que tratar a mujeres con SAF aumenta la tasa de embarazos a término sin complicaciones, de forma que las indicaciones son las siguientes: 

*Antecedentes obstétricos: AAS en dosis baja con Heparina de bajo peso molecular.

*Antecedentes trombóticos: se sustituye la Warfarina por HBPM en dosis terapéuticas cuando se confirme el embarazo.

-Síndrome antifosfolípido catastrófico: las guías recomiendan anticoagulación plena con Heparina no fraccionada y glucocorticoides en dosis altas. Añadiendo Ciclofosfamida en casos de asociación con LES. Una segunda línea de tratamiento es el recambio plasmátco o las globulinas intravenosas, Rituximab y otros fármacos biológicos. 

BIBLIOGRAFÍA 

1.- Sobrino Grande, C.; Villalobos Sánchez, L.; Valero Expósito, M.; García Villanueva, M.J. (2017). Síndrome antifosfolípido. Medicine - Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 12(27), 1551–1559. doi:10.1016/j.med.2017.02.001 

2.- Pacheco, R. A. (2009). Síndrome antifosfolípido. Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica, 66(589), 313-317. 

3.- Correa, A., Valderrama, O., Angel, R., Sáez, J., & Villablanca, E. (2002). Síndrome antifosfolípidos y embarazo. Revista chilena de obstetricia y ginecología, 67(3), 196-202. 

4.- Alonso Santor, J. E., Inglada Galiana, L., & Pérez Paredes, G. (2007, May). Síndrome antifosfolípido: estado actual. In : Anales de medicina interna (Vol. 24, No. 5, pp. 242-248). Arán Ediciones, SL. 

Agranulocitosis inducida por fármacos

Autora : Eva Cuarteros Adrián

4º Curso Medicina grupo "A" (Curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2116-ECA

Introducción

Los granulocitos o leucocitos polimorfonucleares son un tipo de glóbulos blancos caracterizados por contener gránulos en su citoplasma, visibles al microscopio. Estos gránulos contienen enzimas y otras sustancias que son liberadas en respuesta a gérmenes y microorganismos invasores. Existen 3 tipos de granulocitos: neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Son producidos en la médula ósea a partir de células madre mieloides, por medio del proceso denominado "granulocitopoyesis”. Los neutrófilos son las principales células fagocíticas halladas en la sangre periférica. (6). Un adulto sano posee entre 4.5 y 10 billones de glóbulos blancos, de los cuales, en torno a un 60% son neutrófilos. Se les considera la primera línea de defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas (2). 

Los valores normales de neutrófilos en la sangre se sitúan en torno a 2.000 y 7.500/µL. La disminución de neutrófilos por debajo 1.500/µL se denomina neutropenia, y cuando son inferiores a 500/µL se considera neutropenia severa. Cuando los neutrófilos sanguíneos están por debajo de 100/µL se define como agranulocitosis. 

La agranulocitosis es muy peligrosa por el alto riesgo de sepsis y shock que con lleva, pues con cifras muy bajas de neutrófilos, la flora microbiana endógena puede volverse patógena e invasora para el individuo, pudiendo conducir a infecciones rápidamente fatales. Esta entidad es asintomática hasta el comienzo de la infección. La fatiga, la fiebre, los escalofríos y los dolores musculares y articulares suelen los primeros síntomas en aparecer una vez se ha producido la infección. Síntomas muy generales a los que frecuentemente no se les presta atención, pues son muy similares a la gripe (1). 

Existen numerosas causas de neutropenia, como puede verse en la tabla 1. Si bien la agranulocitosis inducida por fármacos no es la causa más frecuente, habrá que considerarla cuando la neutropenia no pueda ser justificada por ninguna otra causa (2). 

Tabla 1: Causas más frecuentes de neutropenia

Etiología y patogenia

Podemos clasificar la agranulocitosis según su etiología en 2 grandes categorías, hereditaria y adquirida. La enfermedad hereditaria se debe a mutaciones genéticas en el gen que codifica la elastasa de neutrófilos o ELA2. Las adquiridas pueden deberse a multitud de causas, algunas de ellas pueden verse en la tabla 1, como enfermedades autoinmunes, determinadas substancias químicas, o fármacos (5). 

Respecto a los mecanismos por los cuales se produce la agranulocitosis, distinguimos principalmente dos : granulopoyesis inadecuada o ineficaz, y la eliminación o destrucción acelerada de neutrófilos. 

La granulopoyesis ineficaz es debida a una insuficiencia medular generalizada, tiene lugar en anemia aplásica, variedades de leucemias, síndromes mielodisplásicos, etc. 

La eliminación o destrucción acelerada de los neutrófilos ocurre debido a una lesión de los neutrófilos mediada por el sistema inmunitario o es idiopática, y en este mecanismo se encuadra la agranulocitosis inducida por fármacos (5). 

No todas las persona que hacen uso de los fármacos asociados a agranulocitosis la desarrollarán, pues se trata de una entidad muy poco frecuente que ocurre en pacientes seleccionados, es por ello que estos fenómenos se denominan reacciones idiosincráticas a medicamentos, (11) y pertenecen al grupo de las reacciones adversas medicamentosas tipo B, las cuales son más graves, no predecibles, relativamente independientes de la dosis (ya que la probabilidad de que suceda es mayor si se administra el fármaco a altas dosis), y en cuya patogenia se implican diversos mecanismos como reacciones de hipersensibilidad, predisposición genética del individuo, defectos enzimáticos, etc (1). 

La agranulocitosis idiosincrática es aquella no producida por fármacos citotóxicos. Existe amplia evidencia de que la mayoría de estas reacciones ante fármacos son inmuno-mediadas, siendo posible además la confluencia de diferentes mecansimos. 

Datos que apoyan un mecanismo disinmune como causante son el retraso con que se produce la agranulocitosis tras la administración del medicamento, necesario para la expansión clonal de los linfocitos T que participarían en ella, la aparición de eosinofilia, y la formación de autoanticuerpos contra neutrófilos dependientes de fármacos (3). La agranulocitosis inducida por fármacos parece ocurrir en el 95 % de los casos dentro de los primeros 60 días de tratamiento (11). 

Además, los fármacos biológicos podrían actuar directamente como antígenos debido a su gran tamaño (3). 

Hay que resaltar la gran variedad individual con la que se producen estas reacciones de agranulocitosis, conociéndose variantes genéticas de HLA relacionadas con una menor incidencia de estas reacciones en los individuos que las poseen. Se sabe también que existen diversos polimorfismos relacionados con el metabolismo de fármacos que condicionan la formación de metabolitos que activan el sistema inmune en quienes los poseen. 

Todo esto nos lleva a preguntarnos por qué son los neutrófilos las principales víctimas del sistema inmune en estas reacciones y no otras células. Una explicación posible podría ser su gran potencial oxidativo. Los neutrófilos producen hipoclorito para para destruir patógenos, y para producir este hipoclorito utilizan la NADPH oxidasa o la mieloperoxidasa. (1) La presencia de esta enzima en los granulocitos de los neutrófilos conduce a la oxidación de los fármacos en metabolitos reactivos, los cuales formarían rápidamente enlaces covalentes con proteínas de los neutrófilos y podrían funcionar como un hapteno, desencadenando una reacción inmunitaria, que arrastraría a los neutrófilos con ellos (11). 

Histopatología

La hipercelularidad de la médula se observa cuando resulta de una destrucción excesiva de los neutrófilos maduros o de una granulopoyesis ineficaz (5). En la médula ósea se observarán promielocitos y metamielocitos prominentes pero formas maduras escasas, como puede verse en la imagen 1 (7). 

Imagen 1. Serie mieloide inmadura con escasas formas maduras.

Fármacos asociados a agranulocitosis 

La agranulocitosis inducida por fármacos constituye un efecto secundario muy raro, pero potencialmente letal en aquellos individuos susceptibles y que puede ser producida por una gran variedad de fármacos. La incidencia se sitúa entre 2.3 y 15.4 casos por millón y año, aunque es muy difícil determinar la incidencia exacta por la idiosincrasia de la misma (1). Se excluirán de este texto la agranulocitosis inducida por quimioterápicos por ser esta una entidad con una fisiopatogenia diferenciada y bien conocida. Los fármacos que se han asociado con más frecuencia a agranulocitosis se muestran en la tabla 2. 

Tabla 2: Fármacos asociados a agranulocitosis (3) 

El metamizol, analgésico y antipirético comercializado en nuestro país, pero prohibido en otros como Canadá, Dinamarca, Estados Unidos, Dinamarca etc, por el riesgo de agranulocitosis asociada a una variante HLA prevalente en la población de dichos países. 

Mención especial merece la clozapina, un antipsicótico atípico, por ser el fármaco relacionado con la incidencia más alta de agranulocitosis. De nuevo, se asocia mas fuertemente con ciertas variantes HLA, que explicarían las variaciones de incidencia entre diferentes regiones. En la mayoría de pacientes que toman clozapina se puede detectar unión de la misma de forma covalente a los neutrófilos, aunque solo el 1% de pacientes que la toman desarrollan este efecto adverso. Por todo ello la prescripción de clozapina en España obliga a monitorizar semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos durante las primeras 18 semanas y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas. El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa (3).

Los fármacos antitiroideos, como el propiltiouracilo, tiamazol y carbimazol inhiben la peroxidasa tiroidea, disminuyendo los niveles de hormonas tiroideas. Hasta en 0.3-0.7% de pacientes que toman estos fármacos desarrollan agranulocitosis. Se piensa que debido a la similaridad de la mieloperoxidasa de los neutrófilos con la peroxidasa tiroidea, estos fármacos podrían interactuar con la enzima de los neutrófilos formando metabolitos reactivos que inducirían la formación de proteínas modificadas que actuarían como antígenos dianas del sistema inmune, provocando así la agranulocitosis. De nuevo, ciertos polimorfisimos de HLA se asocian con mayor incidencia de agranulocitosis. 

Otros fármacos que se han relacionado con agranulocitosis son el antihelmíntico levamisol, antibióticos como los betalactámicos, cotrimoxazol, algunos antivirales. Estos últimos resultan aún más difícil evaluar como desencadenantes de agranulocitosis puesto que las infecciones para las que son usados pueden ser causantes por sí mismas de neutropenia. 

Por último, antiepilépticos como la carbamacepina, fenitoína, anticuerpos monoclonales, como rituximab y alentuzumab, y quelantes de hierro como sulfasalazina también se han relacionado con neutropenia severa (3). 

Clínica y diagnóstico

La triada clásica que sucede en la agranulocitosis incluye fiebre, dolor de garganta y lesiones inflamatorias en mucosas, como aftas. En muchas ocasiones la fiebre es el único síntoma. En el examen físico suele haber fiebre de más de 40 grados centígrados, taquicardia, taquipnea e hipotensión (5). En ocasiones también puede presentarse como septicemia, neumonía, shock séptico, pielonefritis aguda, abscesos torácicos o abdominales entre otros. En pacientes más añosos las manifestaciones clínicas son más severas y el pronóstico es peor. 

No es raro que el recuento de neutrófilos aumente antes de que se produzca la agranulocitosis. Esto puede explicarse por el hecho de que una infección desencadenante induce la liberación de granulocitos que aún están almacenados en la médula ósea. 

Cuanto antes se reconozca la agranulocitosis, más favorable será su pronóstico. Los casos con un curso fatal generalmente se reconocen tarde y, en consecuencia, no se tratan de manera óptima en una etapa temprana (1). 

El diagnóstico de agranulocitosis requiere un alto grado de sospecha y ojo clínico del facultativo, pues resulta imprescindible una buena historia clínica donde se recojan aquellos datos que nos pueden hacer sospecharla, como el uso de medicamentos, exposición reciente a agentes químicos e infecciones. En el estudio inicial se utiliza un conteo sanguíneo completo con el conteo diferencial. Se necesita un recuento absoluto de neutrófilos de menos de 100 neutrófilos por microlitro de sangre para diagnosticar agranulocitosis. También será necesario un frotis de sangre periférica para evaluar la morfología de los neutrófilos. Un frotis periférico con tinción de Wright mostrará una marcada disminución y ausencia de neutrófilos. 

Otros parámetros analíticos necesarios son la velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, estudios de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, dímero D), lactato deshidrogenasa, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, pruebas de función hepática y renal. Un análisis de orina puede resultar útil en pacientes con antecedentes relevantes. 

Si el paciente está febril, se deben tomar cultivos de sangre, orina, esputo y otros sitios sospechosos de infección. No se usa ninguna técnica de imagen para diagnosticar la agranulocitosis, pero se puede usar una radiografía de tórax para el estudio inicial. Además, la aspiración y la biopsia de la médula ósea se pueden usar después de un frotis de sangre anormal inicial (5). 

Imagen 2. Frotis de sangre periférica que muestra glóbulos rojos normocrómicos con anisocitosis/poiquilocitosis, trombocitopenia y escasez de PMN (8).

Respecto al diagnóstico diferencial, se deberán tener en cuenta las siguientes entidades que causan insuficiencia de la médula ósea y leucemias: 

• Anemia aplásica: La anemia aplásica es una condición de insuficiencia de la médula ósea caracterizada por características de pancitopenia. Incluye signos y síntomas de anemia (palidez, fatiga, mareos, soplo), erupciones petequiales, sangrado gingival, infecciones y ulceraciones.
• Leucemia mieloide aguda (LMA): Los pacientes con LMA presentan signos y síntomas de insuficiencia de la médula ósea e infiltración de órganos. La insuficiencia de la médula ósea produce signos y síntomas de pancitopenia como palidez, fatiga, sangrado gingival, erupciones cutáneas e infecciones.
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): La LLA es una enfermedad maligna de la médula ósea que se presenta con pancitopenia. Es el tipo más común de cáncer y leucemia en niños caracterizado por fiebre, palidez, fatiga, mareos, sangrado, coágulos de sangre, linfadenopatía, infecciones (neumonía e infección del tracto urinario).
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Los pacientes con VIH pueden presentarse en cualquier etapa de la enfermedad con síntomas similares a los de la gripe, fiebre, malestar general, sarpullido, ulceración oral e infecciones graves. Una historia detallada puede ayudar a diferenciarla de la agranulocitosis.
• Mononucleosis infecciosa del virus de Epstein-Barr (EBV): La mononucleosis infecciosa del EBV es una enfermedad infecciosa causada por el EBV (virus del herpes humano-4). Se presenta con fatiga, malestar general, dolor de garganta, faringitis y fiebre.
• Sepsis bacteriana: La sepsis es una afección potencialmente mortal caracterizada por fiebre (temperatura de más de 38 grados centígrados o menos de 36 grados centígrados) con o sin escalofríos, hipotensión, taquipnea, infecciones respiratorias, estado mental alterado, problemas gastrointestinales o genitourinarios. infecciones urinarias (5).

Además, se descartarán entidades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, y deficiencias nutricionales, es por ello que anteriormente se mencionaban muchos parámetros de autoinmunidad que deben ser solicitados en la analítica inicial. 

Una vez descartadas las entidades anteriores, para poder afirmar que un fármaco es causante de agranulocitosis idiosincrática, esta ha de producirse antes de 7 días tras la administración del mismo, normalizándose estos por encima de 1500/microlitro tras suspender la administración del fármaco antes de 1 mes. Además, se excluirán aquellos pacientes con historia de neutropenia congénita o disinmune, y aquellos con antecedentes de quimioterapia, radioterapia e infección reciente (1). 

Pronóstico y complicaciones

Resulta de vital importancia el diagnóstico precoz de esta entidad, pues de ello dependerá el pronóstico. Los casos en los que se produce un diagnóstico en estadios avanzados frecuentemente tienen un final fatal. 

La mortalidad está en descenso, se sitúa en torno a un 5%, Siendo factores de riesgo de mortalidad por agranulocitosis idiosincrática la edad mayor a 65 años, recuento de neutrófilos <100 células/microlitro, signos de sepsis,(1) y comorbilidad preexistente, como enfermedades inflamatorias renales, cardíacas, respiratorias y sistémicas (5).

Además, se observan mortalidades altas en aquellos pacientes con fallo renal, bacteriemia o shock al diagnóstico (1). 

La principal complicación de la agranulocitosis es la infección, la sepsis y el shock séptico, que será de tipo distributivo o vasodilatador conduciendo a anomalías circulatorias y metabólicas y asociándose con una mayor tasa de mortalidad (5). 

Tratamiento

La primera medida que hay que tomar ante la detección de neutropenia será la retirada inmediata de todos los posibles fármacos desencadenantes de agranulocitosis que lleve el paciente. Se deberá obtener y estudiar el historial farmacológico en orden cronológico para así poder identificar los desencadenantes. 

Una vez diagnosticada la agranulocitosis, el tratamiento ha de comenzar de forma inmediata. Es importante la retirada inmediata de todos los posibles fármacos desencadenantes de agranulocitosis que lleve el paciente. Se deberá obtener y estudiar el historial farmacológico en orden cronológico para así poder identificarlos. 

En caso de clínica infecciosa se iniciará de forma inmediata antibioterapia específica con cefalosporinas de tercera generación o equivalente. Se puede usar cefepima, carbapenems, (p. ej., meropenem, imipenem-cilastatina) o piperacilina-tazobactam. 

En casos sospechosos de bacterias resistentes, se puede utilizar vancomicina o linezolid en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. (Linezolid o daptomicina se pueden utilizar en casos de enterococos resistentes a la vancomicina. Los carbapenémicos se pueden utilizar en el caso de bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido. Si la fiebre del paciente no responde en 4-5 días o si la fiebre reaparece con la administración de antibióticos de amplio espectro después de un intervalo afebril inicial, considere agregar cobertura antifúngica empírica con anfotericina B, siendo preferible formulación lipídica, un azol de amplio espectro (p. ej., voriconazol) o una equinocandina (p. ej., caspofungina) (5). 

Existen una serie de medidas terapéuticas como transfusiones de concentrados de granulocitos, que puede ser usadas en circunstancias excepcionales como multiresistencias, gangrena perineal etc, que amenazan de forma inmediata la vida del paciente. 

Todos los casos de agranulocitosis idiosincrática se deben reportar a las autoridades de farmacovigilancia convenientes, para así poder ser estudiadas (1). 

Se recomienda añadir de estimuladores de colonias de granulocitos(G-CSF) como Filgrastim, los cuales se utilizan para acelerar la producción, maduración, migración y citotoxicidad de los neutrófilo, si bien es cierto aún se cuestiona el verdadero impacto del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en esta disminución, pero estas moléculas parecen disminuir indiscutiblemente la duración de la agranulocitosis, el curso de los antibióticos y la duración de la estancia hospitalaria. Su uso está indicado en pacientes con factores de mal pronóstico (9).

Prevención

Antes de recetar un nuevo medicamento es importante comprobar si el paciente ya usa otros fármacos con potencial neutropénico, especialmente en pacientes polimedicados. 

Así mismo es importante que tanto el paciente como sus familiares cercanos conozcan los síntomas de alarma ante una granulocitosis para que puedan buscar atención sanitaria precoz. 

Actualmente no existe una forma efectiva o protocolos establecidos para detectar pacientes con alto riesgo de neutropenia o agranulocitosis inducida por fármacos. El conteo de glóbulos blancos y el monitoreo diferencial de glóbulos blancos se han utilizado en la detección temprana de esta entidad al prescribir fármacos como clozapina y tionamidas. El valor de este seguimiento es incierto y controvertido. Sin embargo, podrían ser útiles para reducir la morbilidad y la mortalidad en ancianos tratados con fármacos con alto riesgo de neutropenia o agranulocitosis inducida por fármacos (10). 

Aquellos pacientes usuarios de fármacos inductores de agranulocitosis deberán de ser controlados con los recuentos de neutrófilos periódicos que indique la ficha técnica del mismo, insistiendo a los pacientes la importancia de estos controles (1). 

Se les recalcará que eviten el contacto con personas que tengan infecciones del tracto respiratorio, que eviten ir a lugares concurridos y que tomen las precauciones adecuadas, como una máscara facial y desinfectante para manos, siempre que se expongan a un entorno concurrido (5). 

Conclusión

La agranulocitosis es un trastorno hematológico raro, pero grave y potencialmente mortal que inicialmente, puede presentarse sin síntomas, pero puede progresar rápidamente a una infección grave y sepsis 

Hoy en día son limitados los estudios sistemáticos acerca de la patogenia de la agranulocitosis idiosincrática inducida por fármacos y los mecanismos exactos que la producen, Por lo tanto, es difícil comprender completamente la incidencia, la mortalidad, los fármacos implicados y los mecanismos responsables. Los fármacos que más se asocian a esta entidad son los antibióticos, los fármacos antitiroideos, la clozapina y la ticlopidina. La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que ocurre con frecuencia a través de un mecanismo inmunológico. 

Sabemos que existen diferente polimorfimos genéticos que predisponen a ciertas poblaciones a padecerla (2). 

Resulta de vital importancia incidir en la prevención, y educar a la población, especialmente a aquella que es usuaria de estos fármacos, de los riesgos que conlleva esta entidad y, sobre todo, a buscar atención sanitaria de forma precoz ante el menor signo de la misma. 

Debido a la rareza y complejidad de esta entidad, requiere atención multidisciplinaria que involucra a un especialista en medicina interna, intensivista, hematólogo, inmunólogos y farmacólogos. 

Bibliografía

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