4º Curso Medicina grupo A (curso 2019/2020)
Código de trabajo : 1909-ACC
Definición y patogénesis
El síndrome POEMS (también llamado síndrome Crow-Fukase,
enfermedad de Takatsuki, mieloma osteoesclerótico o síndrome PEP(1)) es un trastorno
multisistémico poco frecuente (una encuesta nacional realizada en Jaón en 2003
mostró una prevalencia de 0,3 por cada 100 000 habitantes(1)) de origen paraneoplásico: subyace
una neoplasia monoclonal de células plasmáticas caracterizada por una alta heterogeneidad
clínica. Su nombre es un acrónimo (acuñado por Bardwick en 1980(1)) que hace referencia a los
signos y síntomas que reúnen la mayoría de los pacientes: Polineuropatía,
Organomegalia, Endocrinopatía, gammapatía Monoclonal de células plasmáticas (proteína
M) y cambios en la piel (Skin); aunque no todos están presentes siempre ni son
necesarios para establecer el diagnóstico (2). Entre la sintomatología no
recogida en el acrónimo destaca el papiledema, la sobrecarga de volumen
extravascular, lesiones óseas escleróticas, trombocitosis/eritrocitosis (y la
consecuente predisposición a trombosis), aumento del nivel de VEGF y alteración
de la función pulmonar.
Se diferencia de su variante, la enfermedad de Castleman, ya
que en esta no aparece la gammapatía monoclonal y típicamente presenta poca o
ninguna neuropatía periférica, aunque comparten muchos de los criterios
diagnósticos menores (1). Esta entidad debe
considerarse de forma separada pues su patogenia y su pronóstico son muy
diferentes a pesar de su similitud en la sintomatología.
Al principio se creía que la enfermedad era más común entre
la población japonesa debido al alto número de artículos que se publicó en
Japón inicialmente. Con los años, sin embargo, se han notificado también casos
en Francia, EEUU, China e India (1) (3).
Su causa es desconocida, aunque se ha sugerido que la fisiopatología se base en una gammapatía monoclonal de células plasmáticas y un desequilibrio consecuente de citoquinas proinflamatorias(4). Se ha documentado un aumento en la IL-1 y la IL-6 aunque, es la sobreproducción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) secretado por las células plasmáticas patológicas la que se cree la responsable de la mayoría de la sintomatología: tiene como diana las células endoteliales, induciendo un aumento de la permeabilidad vascular y angiogénesis (2). A pesar de estar bien documentado su papel en la enfermedad, puede que este no sea el mecanismo impulsor debido a los pobres resultados observados con la terapia anti-VEGF.
El factor de crecimiento del endotelio vascular es expresado
por osteoblastos, macrófagos, células tumorales (incluyendo las células
plasmáticas) y los megacariocitos/plaquetas. En un estudio reciente se ha
demostrado que las células plasmáticas de la médula ósea de estos pacientes
muestran niveles más altos de expresión del mRNA del VEGF que las células CD138
negativas, además de que las células plasmáticas monoclonales muestran una
expresión intracelular más alta de IL-6, que junto con la IL-1β estimula la producción
de VEGF. También se ha demostrado la correlación del aumento de IL-12 con el
desarrollo de la enfermedad.
Hay estudios en los que se ha investigado el efecto directo
del VEGF en la barrera entre el nervio y el vaso sanguíneo, demostrando que
aumenta la permeabilidad microvascular (produce cambios en el endotelio como la
apertura de las tight junctions entre las células endoteliales, la aparición de
vesículas pinocíticas junto a las membranas celulares y el alargamiento
citoplasmático endotelial). Los autores postulan que esto podría permitir la
entrada de los componentes tóxicos del suero (como el complemento o la
trombina) a los nervios.
Por tanto, el mecanismo de la neuropatía periférica en el síndrome de POEMS no sería otro que el daño endotelial (indirecto o directo por hiperestimulación del VEGF), manifestado como hipertrofia y proliferación de las células endoteliales con microangiopatía secundaria. Esto reduciría el suministro de oxígeno, produciendo un feedback positivo sobre la expresión local de VEGF (1).
Por tanto, el mecanismo de la neuropatía periférica en el síndrome de POEMS no sería otro que el daño endotelial (indirecto o directo por hiperestimulación del VEGF), manifestado como hipertrofia y proliferación de las células endoteliales con microangiopatía secundaria. Esto reduciría el suministro de oxígeno, produciendo un feedback positivo sobre la expresión local de VEGF (1).
Poco se conoce de estas células plasmáticas clonales subyacentes, a parte de que el 95% de las veces la gammapatía monoclonal que producen se ve restringida a la cadena ligera lambda (proteína M), con transcripción de genes variables de cadena ligera restringido a IGLV1. Se han descrito traslocaciones y delecciones del cromosoma 13, pero no se ve hiperdiploidia (1).
Sintomatología
El síndrome POEMS se diferencia del mieloma múltiple por
la neuropatía típicamente predominante, la disfunción endocrina, las lesiones
óseas escleróticas y la sobrecarga de volumen manifestada en forma de edemas
debido al aumento en los niveles del VEGF, además de por no presentar la
sintomatología clásica del mieloma: dolor óseo, infiltración masiva de la
médula ósea por células plasmáticas y fallo renal. La supervivencia general es
superior y predominan los clones lambda (1). Es importante distinguir
ambas patologías ya que su tratamiento es muy diferente y el pronóstico de la
patología será mucho peor al retrasar su correcto abordaje.
La neuropatía es el síntoma dominante. Es de características
periféricas, ascendente y simétrica. Afecta tanto a la función sensitiva (de
forma más precoz) como motora. En el 10-15% de los pacientes en cambio predomina
el dolor, y algunos estudios dicen que el 76% de los pacientes han tenido
hiperestesia. El papiledema está presente al menos en 1/3, siendo los síntomas
más frecuentes visión borrosa, diplopía y dolor ocular (1).
Los primeros síntomas que se manifiestan suelen ser por afectación nerviosa sensitiva periférica: parestesias u hormigueos en la punta de los dedos. Conforme avanza la enfermedad puede llegar a extenderse la afectación nerviosa a la parte motora en las extremidades inferiores primeramente, cursando con falta de fuerza simétrica (los pacientes son incapaces de levantarse de la silla o subir las escaleras) y posteriormente también a las superiores. Incluso se puede extender hasta el SNC, produciendo hipertensión intracraneal y papiledema bilateral (2). Los resultados de las pruebas de conducción nerviosa sugieren que la desmielinización es predominante en el tronco nervioso (en lugar de en los terminales del nervio distal), siendo esta pérdida axonal predominante en las extremidades inferiores (1).
Existen algunos síntomas no incluidos en el acrónimo POEMS pero que pueden manifestarse precozmente como el papiledema o la aparición de edemas, asociado al aumento de permeabilidad capilar por el aumento de VEGF, lesiones escleróticas, trombocitosis o ictus (riesgo del 13,4% tras 5 años) (2).
Una revisión de artículos basada en series retrospectivas
llegó a las siguientes conclusiones respecto a la frecuencia de aparición de
los distintos síntomas y signos:
Polineuropatía 100%, organomegalia 48-85% (hepatomegalia: 24-78%, esplenomegalia 22-77%, adenopatías 26-74%), enfermedad de Castleman 11-25%, afectación endocrina 67-84%, discrasia monoclonal de células plasmáticas 100%, proteína M en la electroforesis del suero 24-54%, cambios en la piel 68-89% (hiperpigmentación 46-93%, acrocianosis 19%, hemangioma/telangiectasia 9-35%, hipertricosis 26-74%), papiledema 29-64%, sobrecarga del volumen extravascular 29-87% (en su mayoría se manifiesta como edema periférico, pero también son comunes el derrame pleural, la ascitis y el derrame pericárdico, todos ellos con bajo gradiente de albúmina sérica, compatible con un proceso exudativo), lesiones óseas 27-97%, trombocitosis 54-88%, policitemia 12-19%, HTP 36% y pérdida de peso 37% (1).
A pesar de su afectación, las quejas respiratorias son escasas debido a que al estado de afectación neurológica de la mayoría de los pacientes no realizan demasiados esfuerzos cardiovasculares. Destacan la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar restrictiva, la afectación neuromuscular de la musculatura respiratoria y la alteración de la capacidad de difusión del CO, aunque la mayoría mejora con una terapia efectiva.
La endocrinopatía es una característica central, aunque poco conocida. La alteración más común es el hipogonadismo, seguido de alteraciones tiroideas y del metabolismo de la glucosa y por último insuficiencia suprarrenal. Algunos pacientes incluso presentan alteraciones en los cuatro ejes al mismo tiempo (1).
Los pacientes con el síndrome POEMS tienen aumentado el riesgo de padecer trombos tanto arteriales como venosos, sufriéndolos casi un 20% a lo largo del curso de su enfermedad (la mediana del lapso de tiempo entre que empieza la sintomatología neurológica hasta que padecen un ACV es de 23 meses, llegando a padecerlo un 5-10% de los pacientes(3)) debido a un estado de hipercoagulabilidad. También se han documentado alteraciones de los factores de coagulación (aumento del fibrinopéptido A y complejo trombina-antitrombina) durante la fase activa de la enfermedad.
El fallo renal no es común, siendo más probable que este ocurra cuando la enfermedad de Castleman es concomitante. Los hallazgos más significativos en la estructura histológica del riñón del paciente con síndrome POEMS son de características membranoproliferativas con evidencia de daño endotelial. De forma excepcional se encuentran nidos de infiltración de células plasmáticas (1).
Diagnóstico
Debido a su variabilidad interpersonal y su baja incidencia
el diagnóstico suele retrasarse una mediana de 13-18 meses, siendo confundida
mayoritariamente con una polineuropatía desmielinizante idiopática crónica
(CIDP) que no responde al tratamiento. Este retraso puede suponer una
disminución en la respuesta posterior al tratamiento, incrementándose las
complicaciones y empeorando el pronóstico (como ocurre por ejemplo con la
neuropatía (4), cuyo grado de
irreversibilidad aumenta de forma proporcional a medida que se incrementa el
tiempo de evolución de la enfermedad). El diagnóstico precoz, por tanto, es
crucial, y se basa en la clínica y en pruebas de laboratorio, por lo que se
recomienda el estudio concienzudo (2). Una buena anamnesis, una
exploración física completa y pruebas complementarias como la radiografía,
medir los niveles de VEGF (biomarcador útil tanto en el diagnóstico como en el
seguimiento de la actividad de la enfermedad (4)) y una biopsia de medula ósea
nos pueden ayudar a diferenciarlo de otras patologías como la gammapatía
monoclonal de significado incierto.
Criterios diagnósticos:(1) (2) (3)
- Criterios mayores obligados: polineuropatía
mayormente desmielinizante y proliferación monoclonal de células plasmáticas
(sobre todo con cadena ligera lambda).
- Criterios mayores (al menos 1): enfermedad de Castleman, lesiones óseas escleróticas y elevación del VEGF.
- Criterios menores (al menos 1): organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, adenopatías); sobrecarga de volumen extravascular (edemas, derrame pleural, ascitis); endocrinopatía (adrenal, tiroidea, pituitaria, pancreática); cambios en la piel (hiperpigmentación, hipertricosis, acrocianosis, uñas blancas); papiledema y trombocitosis o policitemia.
- Otros signos y síntomas: pérdida de peso, hiperhidrosis, HTP, enfermedad pulmonar restrictiva, diátesis trombótica, diarrea, niveles bajos de vitamina B12.
Debido a la elevada prevalencia de la diabetes miellitus y de los trastornos tiroideos su diagnóstico aislado no es suficiente para considerar cumplido el criterio menor.
Al menos el 50% de los pacientes presentarán cambios en la médula ósea que ayudarán a distinguirlo del mieloma múltiple. La anemia y la trombocitopenia son poco frecuentes en este síndrome a no ser que la enfermedad de Castleman esté presente.
El número de plaquetas se ha visto aumentado en el 54% de los pacientes con síndrome POEMS (comparado con un 1,5% en pacientes con CIDP). El valor límite del nivel de VEGF en plasma es de 200 pg/mL (especificidad 95%, sensibilidad 68%) y en suero de 1920 pg/ml (especificidad 98%, sensibilidad 73%).
Se ha identificado recientemente el propéptido N-terminal de colágeno tipo I como un marcador para el diagnóstico, siendo su valor límite 70ng/mL (especificidad 91,5%, sensibilidad 80%).
Aparte de una detallada historia clínica que incluya
síntomas neurológicos (entumecimiento, dolor, debilidad, equilibrio,
ortostasis), las características de la menstruación y la función sexual y una
exploración física completa que incluya el fondo de ojo y la palpación de
adenopatías, es necesario realizar las siguientes pruebas complementarias:
estudio de la conducción nerviosa; biopsia del nervio sural; TAC de todo el
cuerpo; niveles de testosterona/estradiol, hemoglobina glucosilada, TSH,
paratohormona, prolactina, cortisol, LH/FSH y adenocorticotropina;
electroforesis de las proteínas séricas; hemograma completo; proteinuria total
en 24h; niveles de VEGF en plasma y suero; aspirado y biopsia de médula ósea;
test de funcionalidad pulmonar; eco-cardio y biopsia de piel.
La biopsia de médula ósea muestra hiperplasia y megacariocitosis (pero la mutación JAK2/V617F está ausente). En 1/3 de los pacientes no se encuentra el clon de células plasmáticas en la biopsia de la cresta ilíaca (se presentan con plasmacitomas solitarios), en los 2/3 restantes el 91% de los casos se trata de un clon lambda. La tinción de inmunohistoquímica da información acerca de la arquitectura de la médula ósea, clave para el diagnóstico de trastorno proliferativo de células plasmáticas monoclonales en casi la mitad de los casos (1) (3).
Hay estudios que dicen que medir el nivel sérico de VEGF es
mejor que testar el del plasma. Los niveles séricos son 10-50 veces más
elevados, lo que se atribuye a la liberación del VEGF de las plaquetas in vitro
durante el procesado. Como el plasma es un producto extraído de una muestra
anticoagulada la activación plaquetaria es menor, y por tanto no se tiene en
cuenta la contribución plaquetaria al aumento de VEGF. Sin embargo la cantidad
de VEGF liberada por las plaquetas puede variar según la técnica de procesado,
lo que hace que su medida sea menos fiable. La isoforma de VEGF expresada es la
VEGF165 y se encuentra también en el líquido ascítico y en el LCR. También
están aumentados los niveles de IL-1beta, IL-6 y TNF-alfa.
Los estudios de conducción nerviosa muestran un enlentecimiento predominante en segmentos intermedios, siendo esta atenuación más severa en las extremidades inferiores. La biopsia del nervio muestra desmielinización a menudo acompañada de pérdida axonal y láminas de mielina no compactadas. Si se encuentra inflamación es principalmente perivascular epineural. Más del 50% de los vasos sanguíneos endoneurales muestran una luz estrecha o cerrada con membranas basales engrosadas y complejos de trombina-antitrombina.
En un TAC total-body las lesiones óseas pueden aparecer como
densamente escleróticas, líticas con borde esclerótico o con apariencia mixta
en “burbuja de jabón”.
Los hallazgos histológicos de las biopsias de la dermis van desde hemangiomas glomeruloides a anormalidades vasculares incluso en dermis aparentemente normal. Se ha demostrado la afectación de la red capilar subpapilar (vasos dilatados y frecuentemente anastomosados) además de las asas capilares, en su mayoría coaguladas.
Tratamiento
El tratamiento del síndrome POEMS es en su mayoría
sintomático, es decir, su objetivo es mejorar los síntomas (estabilizar la
disfunción de los órganos diana), no curar la enfermedad (5) (3).
La experiencia es escasa y no hay guías respaldadas por grandes estudios prospectivos, aunque existen diferentes opciones terapéuticas que mejoran la sintomatología en su mayoría basadas en el tratamiento de otras enfermedades como el mieloma múltiple o la amiloidosis de cadena ligera.
El algoritmo del tratamiento se ha basado en el estado
funcional de los pacientes y en la extensión de la infiltración del clon de
células plasmáticas (4)(1), distinguiendo dos grupos: aquellos sin
afectación de la médula ósea y aquellos con enfermedad diseminada.
Gráfico 1: Algoritmo de tratamiento del síndrome POEMS (1)
El punto de inflexión se ha marcado en la edad de 65 años.
Aquellos situados en el intervalo de edad inferior se propone el trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos como primera línea de tratamiento,
mientras que en pacientes mayores con comorbilidad asociada se recomienda el
uso de esquemas de quimioterapia similares a los del mieloma múltiple (3): agentes alquilantes
(melfalán) ya sea en terapia convencional de dosis bajas o a altas dosis con
trasplante de progenitores hematopoyéticos (1) (6) (7). El uso de esteroides
(dexametasona) mejora la sintomatología, pero la duración de la respuesta es
limitada.
Aquellos pacientes cuya biopsia de médula ósea no revela clones
patológicos de células plasmáticas, con plasmocitoma esclerótico dominante o
con < 3 lesiones óseas son candidatos para radioterapia local como primera
línea de tratamiento, lo cual no sólo mejora la sintomatología sino que incluso
puede ser curativo. Aquellos con mayor afectación o extensión del clon
neoplásico y lesiones escleróticas difusas o con recidiva en los 3-6 meses
posteriores a haber recibido RT son candidatos a terapia sistémica (1).
Existe un retraso entre la finalización del tratamiento,
aunque sea exitoso, y la respuesta neurológica, alcanzando incluso un lapso de
6 meses. La respuesta máxima no se alcanza hasta 2 o 3 años después (1) (3). Otra sintomatología como los
cambios dérmicos y los edemas pueden mejorar antes.
Se está intentando introducir nuevos fármacos inmunomoduladores como la lenalidomida (3) (se muestra prometedor con una toxicidad manejable, útil como terapia de inducción previa al trasplante) e inhibidores reversibles del proteosoma como el bortezomib (relegado hasta ahora por asociarse a neurotoxicidad).
También se han probado fármacos efectivos en el tratamiento del mieloma múltiple que inhiben la expresión de citoquinas proinflamatorias y proangiogénicas: efectos anti-VEGF y anti-TNF) combinados con dexametasona. Yoshimi Ishii et al (7) proponen en su estudio como tratamiento efectivo del síndrome POEMS el esquema de BorDex (bortezomib y dexametasona) seguido de radioterapia y quimioterapia a altas dosis y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y Ohashi et al (8) documentan el uso de lenalidomida con dexametasona a bajas dosis en recaídas tras trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos con resultados favorables.
A pesar del descubrimiento del papel del VEGF en la patogenia de la enfermedad no se ha conseguido el resultado esperado con tratamientos dirigidos con fármacos como bevacizumab (anticuerpos anti-VEGF) (1) (3).
Muy importante para la mejora de la calidad de vida y la
recuperación de estos pacientes son también las medidas de soporte (3) como la fisioterapia (reduce
las contracturas permanentes y mejoras la funcionalidad a corto y largo plazo),
el uso de ortesis o CPAP (en aquellos pacientes con grave afectación
neuromuscular reduce el riesgo de complicaciones asociadas a la
hipoventilación, tales como las infecciones pulmonares) y fármacos como
diuréticos (como tratamiento para la sobrecarga de volumen extravascular) o
analgésicos (gabapentina o tramadol) en caso de dolor neuropático, además de terapia
de sustitución hormonal y ayuda psicológica en caso de ansiedad o depresión.
El reconocimiento rápido y la instauración de medidas de soporte además de terapias dirigidas contra las células plasmáticas clonales es lo que ha dado los mejores resultados hasta el momento (1).
En el seguimiento para saber si el tratamiento está siendo efectivo o no es útil comprobar que los niveles plasmáticos de VEGF están descendiendo.
Pronóstico
Aunque su esperanza de vida es muy superior a la del mieloma
o la amiloidosis (3), la calidad de vida de estas
personas empeora mucho debido a la progresión de la neuropatía y el edema de
las extremidades. Es una enfermedad potencialmente mortal por su evolución a
insuficiencia multiorgánica (la supervivencia media sin tratamiento es de 14
años), aunque con un tratamiento adecuado se puede conseguir la cronicidad.
Debido a que la patogenia del síndrome no se conoce muy
bien, la estratificación del riesgo se limita al fenotipo en lugar de a los
marcadores moleculares específicos. El número de criterios diagnósticos que
cumple el paciente no es un factor pronóstico, pero sí lo es la extensión de la
neoplasia clonal de células plasmáticas.
En un estudio con 94 pacientes, el 50% sufrió papiledema, resultado este hallazgo ser un signo de mal pronóstico para la supervivencia general (1).
Factores que indican un pronóstico favorable incluyen una concentración de albúmina sérica >3,2g/dL, alcanzar una respuesta hematológica completa, menor edad y la presencia de lesiones osteoescleróticas (3).
Los pacientes que son candidatos a radioterapia también alcanzan una mayor supervivencia.
Por otro lado, una edad >50 años, hipertensión pulmonar, signos de sobrecarga de volumen extravascular, dedos hipocráticos o en palillos de tambor y la presencia concomitante de la enfermedad de Castleman son indicadores de un mal pronóstico.
Niveles más bajos de VEGF predicen una mejor respuesta al tratamiento (1).
A pesar de la frecuencia y la gravedad de la neuropatía esta no es la principal causa de muerte, sino que lo son el falo renal o cardiorrespiratorio y las infecciones (3).
Relación con la enfermedad de Castleman
La enfermedad de Castleman (o hiperplasia angiofolicular
linfoide o de ganglio linfático gigante) es un trastorno linfoproliferativo
raro caracterizado por un crecimiento excesivo de linfocitos en los ganglios
linfáticos en respuesta a un estímulo externo interpretado como nocivo, es
decir, se trata de una enfermedad reactiva o inflamatoria (9) normalmente limitada a un
único ganglio (enfermedad de Castleman unicéntrica).
Cuando afecta de forma sistémica a todos los ganglios del cuerpo (enfermedad de Castleman multicéntrica) se asocia al VIH y al HHV-8 (10). La variante multicéntrica suele ser diferente si aparece o no la neuropatía periférica, por lo que se ha propuesto este factor como crucial en su clasificación. En aquellos que sí la presentan es más probable que aparezca el edema y la insuficiencia circulatoria periférica además de la proteína monoclonal lambda en el suero y/o la orina.
Cuando afecta de forma sistémica a todos los ganglios del cuerpo (enfermedad de Castleman multicéntrica) se asocia al VIH y al HHV-8 (10). La variante multicéntrica suele ser diferente si aparece o no la neuropatía periférica, por lo que se ha propuesto este factor como crucial en su clasificación. En aquellos que sí la presentan es más probable que aparezca el edema y la insuficiencia circulatoria periférica además de la proteína monoclonal lambda en el suero y/o la orina.
Esta neuropatía es más leve que la del síndrome POEMS, siendo en su peor manifestación una mezcla de desmielinización y degeneración axonal con proliferación capilar anormal (similar a la encontrada en los ganglios linfáticos afectados).
La diferencia con el síndrome POEMS radica en la citoquina elevada. Mientras que en el primero es el VEGF, en Castleman domina la sobreexpresión de la IL-6 (1).
Un 11-30% de los pacientes con síndrome POEMS padecen además de forma concomitante la enfermedad de Castleman. Estos presentan una mayor incidencia de trombocitosis y un peor pronóstico (3).
Bibliografía
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9. Enfermedad de Castleman [Internet]. Cáncer de la Sangre - Janssen. [citado 22 de septiembre de 2019]. Disponible en: https://www.cancerdelasangre.com/soy-paciente/enfermedad-de-castleman/
10. Enfermedad de Castleman - Síntomas y causas - Mayo Clinic [Internet]. [citado 22 de septiembre de 2019]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/castleman-disease/symptoms-causes/syc-20370735
