Síndrome 5q-

Autora : Ana Iniesta Martin

Curso 4º Medicina grupo C (2019/2020)

Codigo de trabajo : 1905-AIM

Introducción

El síndrome 5q- forma parte de un grupo de patologías hematológicas englobadas bajo el término de síndromes mielodisplasicos (SMD). Estos son trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas producidas por disfunción de la médula ósea, la cual sufre la pérdida la capacidad de síntesis de células hematológicas totalmente maduras y funcionales. Como consecuencia de lo anterior, se produce un aumento de elementos inmaduros o displásicos tanto en sangre como en médula ósea, mientras que el número de elementos normales estará reducido o habrá pérdida de su función, lo que nos producirá la clínica del paciente de insuficiencia medular. Los pacientes con cualquier SMD presentan un riesgo inherente de padecer leucemia mieloide aguda.

En 2001, la OMS reconoció al síndrome 5q- como una entidad distinta dentro de los síndromes mielodiplásicos basándose en hematimetría y el estudio de la morfología de los elementos formes (signos de dishematopoyesis, porcentaje de blastos y de sideroblastos en anillo), en estudios moleculares y citogenéticos que lo diferencian de otros SMD. Otros aspectos que lo diferenciarían sería la mayor frecuencia en mujeres, el presentar un curso más indolente con escasa o nula progresión clínica a leucemia aguda, la buena respuesta al tratamiento con lenalidomida y por tanto un mejor pronóstico.

Epidemiología

Los SMD son enfermedades poco frecuentes, aunque se ha evidenciado un aumento en su incidencia como consecuencia del infradiagnóstico en décadas previas junto con el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas. Hoy en día, estos han alcanzado cifras cercanas a 200 personas por cada 100,000 habitantes en edades mayores de 65 años, siendo enfermedades raras en menores de 60 años y excepcionales en la infancia.

El síndrome 5q- representa el 2.3% del total de los SMD, con una incidencia aproximada anual de 5 casos por 100.000 personas/año en pacientes mayores de 65 años. Se caracteriza junto con la anemia refractaria con sideroblastos en anillo por presentarse con mayor frecuencia en mujeres con una relación estimada 1: 1.5-4 hombre:mujer. La edad media de presentación es de 68 años y el 80 % de los nuevos diagnóstico son en pacientes que superan los 50 años.

Fisiopatología

La delección heterocigota del brazo largo del cromosoma 5 produce la pérdida de la banda 5q31, esta tiene gran importancia en la regulación de la hematopoyesis. En ella se encuentran varios genes, entre ellos se encuentra el gen RPS14, cuya expresión disminuida, induce un aumento de la proteína p53 en la línea eritroide, generando la anemia característica de esta patología. Se producen modificaciones en microRNA, miR-145 y miR-146 que serían responsables de las alteraciones en los megacariocitos y las plaquetas. Además de genes también se ven involucrados factores reguladores como C-FMS, FER, IRF1, EGR1 y otras interleucinas.

En todos los SMD, estas mutaciones se producen en la célula madre primitiva hematopoyética. Aunque el episodio patogénico inicial es desconocido, el desarrollo y la progresión parecen ser un proceso escalonado, consecuencia de la progresiva acumulación de distintas alteraciones genómicas adquiridas (tanto cambios genéticos somáticos recurrentes como epigenéticos). De estas mutaciones surge un clon anormal con ventajas proliferativas sobre el resto de la hematopoyesis normal, lo que conduce a un desplazamiento de esta última. Además, se ha evidenciado modificación en el microambiente medular y de la respuesta inmune a los clones patológicos permitiendo la proliferación sin posible control por el sistema inmune.

Aunque en el síndrome 5q- es poco frecuente, los SMD pueden evolucionar tanto a leucemia mieloblástica aguda como a fibrosis medular.

Factores de riesgo

La etiología de los SMD es desconocida, aunque si se han caracterizado algunos factores genéticos y ambientales que predisponen a su aparición, entre ellas destacan:

• Edad avanzada
• En el caso del síndrome 5q- y de la anemia refractaria con sideroblastos en anillo las mujeres presentan una mayor incidencia en mujeres, a diferencia del resto de SMD. Sin embargo, el hecho de ser varón supone un factor de riesgo pronóstico negativo.
• Herencia genética ya que se han relacionados algunos casos familiares.
• Ciertas enfermedades hematológicas como anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia de Diamond Blackfan…
• Trastornos genéticos como el síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo 1, disqueratosis congénita, entre ellas han presentado mayores incidencias.
• Exposición a tóxicos como benceno o metales, tratamiento con agentes alquilantes o antraciclinas y exposición a radiaciones ionizantes o a quimioterapia, entre otras.

Clínica

La expresión clínica es muy variable y viene condicionada por la situación basal del paciente, del grado de insuficiencia medular y las consecuencias de esto sobre el hematocrito. Podremos encontrar tanto pacientes asintomáticos diagnosticados por alteraciones en un estudio rutinario como pacientes con la siguiente sintomatología:

• La mayoría de los pacientes presentaran un síndrome anémico: disnea, cansancio, palpitaciones, acufenos, ángor pectoris, etc..
• Síndrome granulocitopénico: aumento de la frecuencia y/o gravedad de infecciones (bacterianas, víricas o fúngicas)
• Síndrome hemorrágico: petequias, púrpura, sangrados mucosos. Aunque el recuento sanguíneo manifieste una trombocitosis estas son displásicas.

Exploración física

En la exploración física al igual que la clínica puede ser variable. En estos pacientes habríamos de buscar signos de anemia como palidez cutaneomucosa, signos hemorrágicos en piel y mucosas.

Son raras las visceromegalias (hepatomegalia o esplenomegalia), excepto en los pacientes que desarrollan una hemosiderosis postransfusional (opción terapeútica).

Diagnóstico

Se debe pensar en la posibilidad de un SMD en todo paciente de edad avanzada que presente una anemia, acompañada o no de otras citopenias, en ausencia de una enfermedad de base que justifique el cuadro hematológico y que si ha sido tratado de forma empírica no haya respondido adecuadamente. Por lo que podrían ser considerados como diagnósticos de exclusión.

Antes de establecer un diagnóstico de cualquier SMD hay que tener en cuenta unas consideraciones:

• “Mielodisplasia” no es sinónimo de “síndrome mielodisplásico”, ya que podemos encontrar dishemopoyesis fisiológica (5-10% de elementos displásicos en la médula ósea y, además, existen otras enfermedades y situaciones que causan displasias (deficiencias nutricionales, talasemias, hepatopatías, fármacos, etc.).

• Cifras hematoperiféricas por encima de valores comprendidos en la normalidad o aumentados no excluyen el diagnóstico de SMD, ya que pueden existir formas displásicas.

Analítica completa

Debe incluir todo aquello que nos ayude en el diagnóstico diferencial: Bioquímica con LDH, perfilhepático y renal, iones y proteínas, vitamina B12 y ácido fólico junto con serología y autoinmunidad.

También sería de utilidad un hemograma con contaje y recuento de reticulocitos, estudio de extensión de sangre periférica y un test de Coombs.

El síndrome 5q- se presentará como anemia generalmente con características macrocíticas, trombocitosis o recuentos normales de plaquetas mientras que el recuento de neutrófilos puede ser normal o encontrarse reducido y la presencia siempre de un porcentaje menor del 1% de blastos en sangre periférica.

Citología y citoquímica de sangre periférica y médula ósea

En el frotis sanguíneo de un síndrome 5q- encontraremos características displasicas en la línea eritroide, morfológicamente los neutrófilos y las plaquetas pueden ser normales y no encontraremos blastos y si hay serán en un porcentaje menor del 1%.

Sangre periférica con anisopoiquilocitosis y un neutrófilo sin alteraciones morfológicas. Fuente: Atlas del grupo español de citología y hematología [citado bibliografía]

En la médula ósea se evidenciara hipoplasia de la línea eritroide y micromegacariocitos hipolobulados, junto con un porcentaje < 5% de blastos.

Médula ósea hipocelular con presencia de un megacariocito monolobulado. Fuente: Atlas del grupo español de citología y hematología [citado bibliografía]

Citometría de flujo

Aunque ningún parámetro inmunofenotípico ha demostrado ser absolutamente específco de los SMD, es una herramienta útil para diagnóstico diferencial de los distintos SMD, de otros síndromes clonales hematológicos como las leucemias y de otras causas de citopenias mediante el desarrollo de sistemas de puntuación basados en la combinación de parámetros inmunofenotípicos que han mostrado una alta sensibilidad y una aceptable especificidad. Mediante el uso de anticuerpos, es posible que las poblaciones celulares en suspensión sean estudiadas tanto su número como su caracterización en parámetros de inmadurez o displasia. Debemos encontrar un porcentaje < 1% o < 5% de blastos en sangre periférica o en medula ósea respectivamente.

Citogenética

Mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), una técnica para detectar y localizar secuencias específicas de ADN en un cromosoma, se puede demostrar la delección 5 q-, la cual es la anormalidad cariotípica que con más frecuencia se observa en los SMD y en LMA asociadas a un cariotipo complejo, y por lo tanto, no es patognomónica.

Un tercio de los pacientes que portan esta mutación presentan el síndrome 5q, sin olvidar que en 2016 se incluyó la posibilidad de otras mutaciones en este grupo siempre que no este afectado el cromosoma 7.

*[La OMS en 2016 incluyó dentro de esta entidad, casos menos típicos, sin exceso de blastos y con alteración aislada en 5q o admitiendo otras anomalías adicionales (siempre que no se involucre el cromosoma 7)].

Diagnóstico diferencial

Entidades                                                        Pruebas complementarias

Anemia aplásica, aplasia pura de glóbulos rojos	Histología, citología
Toxicidad medular (alcohol, plomo, AINE,...)	Historia medica
Cambios reactivos de médula ósea (sepsis, infecciones o inflamaciones crónicas, etc.)	Citología, historia médica, laboratorio.
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)	Inmunofenotipaje
Trombocitopenia inmune	Citología, historia médica, curso
Anemia megaloblástica	Niveles de ácido fólico y de vit. B 12 -
Síndrome de hiperesplenismo	Historial médico / clínica / exploración física
Leucemias agudas (especialmente FAB-M6)	Citología
Enfermedades mieloproliferativas	Histología, citogenética, biología molecular.
Leucemia de células pilosas, LGL	Citología, inmunofenotipaje, posiblemente genética molecular.
Anemia diseritropoyética congénita (rara)	Biologia molecular

Pronóstico

Por definición, los pacientes con síndrome 5q-, se engloban en el grupo de SMD de bajo riesgo mediante el índice pronóstico internacional (IPSS), lo que supone un mejor pronóstico. Se caracteriza por presentar una mediana de supervivencia comprendida entre los 3 a 5 años y una baja tasa de transformación leucémica.

Sin embargo, encontramos factores que oscurecen el pronóstico como son: el sexo masculino, edad más avanzada y la presencia de otras alteraciones citogenéticas (disminuyendo la mediana de supervivencia a 47 y 7 meses cuando se le adicionan 1 o más alteraciones citogenéticas respectivamente).

También es importante la dependencia transfusional y la dishematopoyesis ya que la morbimortalidad se debe en gran parte a la sobrecarga de hierro secundaria a las transfusiones, y las consecuencias de las citopenias (sangrado, infecciones, etc).

Tratamiento

A día de hoy no se ha encontrado un tratamiento curativo por lo que los objetivos serán: la mejora de la calidad de vida y de los recuentos sanguíneos minimizando las complicaciones de las citopenias, disminuir los requerimientos transfusionales y prolongar la supervivencia.

Se plantea como primera opción una vigilancia activa en pacientes asintomáticos, que no presenten citopenias graves y que presenten una supervivencia estimada mayor de 30 meses.

Los pacientes con síndrome 5q- sintomáticos, previo al descubrimiento de la lenalidomida, presentaban de manera precoz de grandes requerimientos transfusionales con los riesgos y las consecuencias que estos suponen. Además el uso de eritropoyetina, darbepoyetina con o sin factores estimulantes de colonias aunque presentan respuesta positiva es significativamente menor y más corta que en otros SMD.

Un avance importante ha sido la introducción de la lenalidomida, un derivado de la talidomida, con acciones inmunomoduladora y antiangiogénica. Este actúa a nivel del clon anormal 5q- inhibiendo algunos genes haploinsuficientes de la región crítica delecionada, restaurando también la eritropoyesis y la megacariopoyesis no clonal de la médula ósea. Las implicaciones de esto es un descenso en las necesidades transfusionales y el logro de una respuesta citogenética completa o parcial mejorando la calidad de vida de los pacientes. Lenalidomida "per se" no parece influir en la progresión a LMA, pero es un fármaco que no hay que olvidar que presenta toxicidad sistémica.

Se ha evidenciado que la administración concomitante de estimulantes de la eritropoyesis cada semana, en asociación con lenalidomida, durante 4 ciclos, aumenta la respuesta eritroide y disminuye el requerimiento transfusional en comparación con lenalidomida sola sin aumentar los efectos adversos. Esta respuesta sinérgica se ve sobretodo en pacientes que presentaban concentraciones bajas de eritropoyetina previo al inicio del tratamiento.

Se pueden estudiar la respuesta clínica al tratamiento mediante la medición temprana de la deshidrogenasa láctica, las metaloproteinasas de matriz celular 2 y 9 o proteínas intracelulares, como calnexina y tiorredoxina.

Sin embargo, no hay que olvidar que el objetivo final del tratamiento debe ir encaminado en lograr una mayor independencia de la terapia transfusional mejorando así la calidad de vida y en prevenir la aparición de leucemia mieloide aguda, por lo que el seguimiento del cuadro hemático debe ser el pilar fundamental en todo momento.

Aunque ha habido un gran avance, no se ha logrado la curación de la enfermedad. Es por esto, que en los pacientes jóvenes con donante HLA histoidéntico, el trasplante alogénico de médula ósea probablemente sea el único tratamiento curativo para un subgrupo de pacientes bien seleccionados.

Investigación en la actualidad

Al no haber un tratamiento médico curativo para ningún SMD, se debe seguir investigando tanto a nivel molecular como en ingeniera farmacológica. Las futuras aproximaciones deben ir enfocadas a eliminar o inhibir otras vías fisiopatológicas alternativas en esta enfermedad que conocemos actualmente, como sería el bloqueo del complejo 40S-LARP1, la inhibición selectiva de PP2A o de la proteína p53.

Bibliografía

1. Arias-Mira - 2020 - Síndrome de deleción del 5q.pdf [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/hematologia/re-2020/re201f.pdf
2. Síndrome 5q- e hipoplasia medular [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/516-sindrome-5q-e-hipoplasia-medular
3. Síndrome 5q- [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/517-sindrome-5q
4. Orphanet: Síndrome mielodisplásico asociado a una anomalía cromosómica aislada del(5q) [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=86841&lng=ES
5. Myelodysplastische Syndrome (MDS) — Onkopedia [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@guideline/html/index.html
6. Factores de riesgo de los síndromes mielodisplásicos [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/sindrome-mielodisplasico/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.html
7. (PDF) Libro HEMATOLOGIA Pregrado | Jose Rafael Iturria Flores - Academia.edu [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.academia.edu/39882563/Libro_HEMATOLOGIA_Pregrado
8. Alicia C, Romina M. Avances en los aspectos fisiopatológicos y terapéuticos del Síndrome 5q menos. Hematología 2014;18(1): 31-9.

Enfermedad de Fabry

Autor : Antonio Rodriguez Carmona
4º Curso Medicina grupo C (Curso 2019/2020)
Código de trabajo : 1904-ARC

Definición

La enfermedad de Fabry (DF) es un error innato del metabolismo, devastador y progresivo que, particularmente en las primeras etapas, juega un papel importante en la disfunción celular y la patología microvascular inducida por el depósito de glucoesfingolípidos lisosomales. La actividad ausente o deficiente de la α-galactosidasa A lisosómica (por mutaciones en el gen GLA en el cromosoma X: Xq22.1) produce una acumulación progresiva de globotriaosilceramida y glucoesfingolípidos relacionados (galabiosilceramida) dentro de los lisosomas, en una variedad de tipos de células, incluyendo células endoteliales capilares, células renales (podocitos, células tubulares, células endoteliales glomerulares, células mesangiales e intersticiales glomerulares), cardíacas (cardiomiocitos y fibroblastos) y células nerviosas. El proceso primario de la enfermedad comienza en la infancia, o incluso durante el desarrollo fetal. Sin embargo, en contraste con muchas otras enfermedades de almacenamiento lisosómico, la mayoría de los pacientes permanecen clínicamente asintomáticos durante los primeros años de vida.

El almacenamiento lisosómico y la disfunción celular desencadenan una cascada de eventos que incluyen muerte celular, metabolismo energético comprometido, lesión de vasos pequeños, estrés oxidativo, isquemia tisular y, lo que es más importante, desarrollo de insuficiencia cardíaca y fibrosis del tejido renal, ambas irreversibles. La enfermedad renal terminal y las complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares potencialmente mortales limitan la esperanza de vida. (1) (2)

Epidemiología

La enfermedad de Fabry pertenece a un grupo de al menos 50 trastornos de almacenamiento lisosómico genéticamente distintos y relacionados bioquímicamente. Es panétnica, pero debido a su rareza, es difícil determinar una frecuencia precisa de la enfermedad (las incidencias, que van desde 1 en 476.000 a 1 en 117.000 en la población general). Las iniciativas de detección de recién nacidos han encontrado una inesperadamente alta prevalencia de la enfermedad (1 de cada 3.100 recién nacidos en Italia) y han identificado una sorprendentemente alta frecuencia de varones recién nacidos con FD (aproximadamente 1 en 1500) en Taiwán, el 86% con IVS4+919G>, una mutación de corte y empalme críptico encontrado previamente en pacientes fenotipo cardíaco después de aparición.

Presentación clínica

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico (LSD) generalmente presentan un amplio espectro de gravedad clínica. La enfermedad de Fabry no es una excepción, siendo la presentación más grave la enfermedad clásica. Los pacientes con la forma clásica tienen baja o muy poca actividad de GLA. También se han descrito variantes más leves o de aparición tardía con manifestaciones circunscritas principalmente a un órgano, como la "variante cardíaca" y "la variante renal". Los pacientes con esta presentación leve tienen actividad residual de α-galactosidasa A (entre 1 y 20% de los niveles normales).

Variante cardiaca

Las manifestaciones clínicas se limitan al corazón y se presentan en la sexta o séptima década de la vida. Esta variante se caracteriza por hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, que sin embargo no se acompaña de angioqueratomas, acroparestesias, hipohidrosis u opacidades corneales. La proteinuria puede estar presente, pero la función renal generalmente no se ve afectada. Las mutaciones detectadas en pacientes con variantes cardíacas son mutaciones sin sentido o lesiones intrónicas que reducen los niveles de ARNm. (3)

Variante renal

Los pacientes desarrollan enfermedad renal en etapa terminal a edades similares a las de los pacientes afectados de forma clásica, pero carecen de las otras manifestaciones clásicas. La mayoría de estos casos se diagnostican inicialmente como glomerulonefritis crónica. (3)

Enfermedad de Fabry clásica

Los pacientes con enfermedad de Fabry clásica muestran signos y síntomas que afectan a varios órganos. Las manifestaciones comienzan en edades tempranas, durante la primera década de la vida. Los síntomas usuales son acroparestesia, hipohidrosis, calor/intolerancia al ejercicio, dolor gastrointestinal, diarrea y fiebre. Las manifestaciones se exponen en la tabla 1.

La manifestación cutánea típica de la enfermedad de Fabry, los angioqueratomas, están presentes en la adolescencia, y se encuentran principalmente en el tronco. También se pueden encontrar en la mucosa oral, los dedos y el tórax. La opacidad corneal (córnea verticilata) es un signo frecuente en la enfermedad de Fabry, pero no reduce la visión.

Los pacientes masculinos de Fabry muestran características dismórficas faciales menores, como plenitud periorbitaria, crestas supraorbitales prominentes, cejas pobladas, ángulo nasal pronunciado, nariz generosa/punta nasal bulbosa, cara media poco profunda, labios llenos, puente nasal prominente, base alar ancha y rotación posterior orejas.

Los síntomas auditivos y vestibulares incluyen tinnitus, pérdida de audición y vértigo. Los pacientes también sufren de cefalea. Los estudios psiquiátricos revelaron una alta incidencia de depresión severa que está relacionada con el grado en que los síntomas interfieren con la vida normal.

Las principales complicaciones de la enfermedad de Fabry son más prominentes después de los 30 años cuando aparecen trastornos renales, cardíacos y/o cerebrovasculares. Estas manifestaciones son la causa más frecuente de muerte y reducen la esperanza de vida en 20 años en comparación con la población normal. La manifestación más temprana de afectación renal es la microalbuminuria o proteinuria. Durante la tercera década de la vida, se desarrolla una reducción progresiva de la tasa de filtración glomerular. La disminución de la función renal en última instancia conduce a la necesidad de diálisis o trasplante de riñón. Las complicaciones cardíacas son diversas e incluyen miocardiopatía hipertrófica concéntrica, disfunción diastólica y defectos valvulares o de conducción. La resonancia magnética con frecuencia revela lesiones de la sustancia blanca y eventos cerebrovasculares, como ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular, a veces antes del desarrollo de eventos renales o cardíacos (3).

 

Sistema de órganos	Signo / síntoma
Sistema nervioso
	Acroparestesias
	Sordera nerviosa
	Intolerancia al calor
	Hipoacusia, tinnitus
Tracto gastrointestinal
	Náuseas, vómitos, diarrea
	Hinchazón posprandial y dolor, saciedad temprana
	Dificultad para subir de peso
Piel
	Angioqueratomas
	Hipohidrosis
Ojos
	Opacidades corneales y lenticulares.
	Vasculopatía (retina, conjuntiva)
Riñones
	Microalbuminuria, proteinuria
	Capacidad de concentración deteriorada
	Hiperfiltración
	Aumento de la excreción urinaria de Gb3
Corazón
	Alteración de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
	Arritmias
	Anormalidades del ECG (intervalo PR reducido)
	Insuficiencia valcular leve

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry. Disponible en:  1. Germain DP. Fabry disease.  Orphanet J Rare Dis. 22 de noviembre de 2010;5:30   

Heterocigotos

La enfermedad de Fabry es un trastorno ligado al cromosoma X. La penetrancia de la enfermedad de Fabry en las mujeres es bastante alta, con al menos el 70% de las mujeres que muestran manifestaciones clínicas de la enfermedad. Por esta razón, cuando se refiere a mujeres con enfermedad de Fabry, el término "portador" debe evitarse y reemplazarse por el término "heterocigotos". El número de casos femeninos probablemente duplique el de los casos masculinos, sin embargo, los registros de la enfermedad de Fabry generalmente contienen un número similar de pacientes femeninos y masculinos inscritos. Esto sugiere la existencia de un número sustancial de heterocigotos no diagnosticados, cuyos datos faltan.

La expresión de la enfermedad en las mujeres depende del patrón de inactivación del cromosoma X. Como resultado del proceso de inactivación del cromosoma X, las mujeres muestran un mosaico de células que expresan genes de origen materno o paterno. Las células con actividad normal de α-Gal A no pueden corregir la deficiencia de la enzima en las células que expresan α-Gal A mutante, y es la relación entre las células normales y las células mutantes determina el fenotipo de la paciente femenina. La edad de inicio de los síntomas en las mujeres es generalmente mayor y más variable que en los hombres. Las manifestaciones de la enfermedad en los heterocigotos son más diversas que en los hombres. Las complicaciones graves en las mujeres se asocian con mayor frecuencia a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. La esperanza de vida de los heterocigotos es de 70 años, 15 años más corta que la de la población femenina general. 

Diagnóstico

Diagnóstico de casos índice

En general, los casos índice detectados por sospecha basada en manifestaciones clínicas son varones afectados. Después del diagnóstico de un caso índice, una evaluación de los familiares permite el diagnóstico confirmatorio de otros miembros afectados.

Diagnóstico confirmatorio

Después de la sospecha de la enfermedad por parte de un médico, la confirmación del diagnóstico en hombres se realiza demostrando actividad enzimática de GLA ausente o reducida. Debido a que las mujeres heterocigotas pueden tener valores de actividad de GLA bajos o normales, la confirmación del diagnóstico en las mujeres no se basa en la determinación de la actividad enzimática. La determinación de la actividad enzimática de GLA se lleva a cabo en leucocitos sanguíneos o en fibroblastos cutáneos cultivados. Recientemente, se introdujo la determinación de la actividad de GLA en papel de filtro de sangre seca. Este método ha demostrado ser confiable con alta sensibilidad y especificidad para diagnosticar pacientes masculinos de Fabry.

Las pruebas genéticas para identificar la mutación que causa la enfermedad también son un ensayo valioso y complementario. La detección de una mutación dada en el caso índice masculino lleva a probar la presencia de la misma mutación en parientes femeninos que pueden ser heterocigotos. Las pruebas genéticas son el único método confiable para confirmar el diagnóstico en las mujeres, porque el ensayo de actividad enzimática en heterocigotos no es concluyente.

Se han descrito más de 400 mutaciones que conducen a la enfermedad de Fabry en la literatura. Por esta razón, las pruebas genéticas se llevan a cabo mediante secuenciación directa del gen que codifica GLA. Las alteraciones más comunes son las mutaciones puntuales, incluidas las sin sentido y las sin sentido. (3) 

Histología

Microscopía de luz

La observación de biopsias con microscopía óptica no suele contribuir en gran medida al diagnóstico, pero la tinción lipídica de las biopsias renales puede revelar células de almacenamiento dentro de los glomérulos y, cuando la microscopía electrónica no se realiza o no está disponible. Las secciones semi-delgadas se tiñen con azul de toluidina o tricrómico de Masson pueden permitir el diagnóstico. Sin embargo, dado el número de falsos negativos y la no especificidad de los resultados, este procedimiento invasivo no debe usarse con fines de diagnóstico.

Microscopio de electrones

Los estudios ultraestructurales de biopsias endomiocárdicas y renales pueden revelar almacenamiento lisosómico celular. El aspecto ultraestructural de las inclusiones es de capas verticiladas de densa alterna y material pálido ('cuerpos cebra' o figuras de mielina). Sin embargo, debido a la naturaleza invasiva del procedimiento y la disponibilidad de métodos bioquímicos o moleculares confiables, estos procedimientos deben considerarse solo en los raros casos en los que hay actividad α-galactosidasa A en varones o dudas sobre la causalidad de un cambio de secuencia de ADN en mujeres. (1)

Diagnóstico diferencial

En la infancia, deben descartarse otras posibles causas de dolor como la artritis reumatoide, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Raynaud.

En la edad adulta, la enfermedad celíaca y la esclerosis múltiple son los diagnósticos diferenciales más frecuentemente citados, particularmente en las mujeres. (1)

Tratamiento

Terapia de reemplazo enzimático (ERT)

El tratamiento sintomático fue la única terapia posible para la enfermedad de Fabry hasta 2001, cuando surgió este tratamiento. Se basa en una infusión intravenosa quincenal de la α-galactosidasa A recombinante humana. Actualmente, hay dos fármacos disponibles comercialmente: agalsidasa alfa y agalsidasa beta, que se basan en preparaciones enzimáticas producidas en humanos fibroblastos y línea celular CHO, respectivamente. La estructura primaria de ambos polipéptidos es la misma, pero el patrón de glicosilación puede variar según la especie de la que se deriva la línea celular. Un estudio que comparó ambas enzimas a la misma dosis no reveló ninguna diferencia en el efecto clínico.

Se mejora la calidad de vida de los pacientes que reciben ERT y se reduce la gravedad del dolor. La ERT alivia las manifestaciones gastrointestinales, estabiliza o ralentiza la disminución de la función renal, mientras que la proteinuria no parece mejorar. También se ha informado un beneficio en la enfermedad cardíaca, con una reducción en la masa ventricular izquierda en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda. Se ha demostrado que la agalsidasa alfa estabiliza y posiblemente mejora la función vestibular y la audición en pacientes con Fabry que aún no han progresado a una pérdida auditiva severa. Sin embargo, los pacientes que padecen enfermedad cerebrovascular no han mostrado una mejora significativa después del tratamiento.

En general, las terapias basadas en la infusión de proteínas recombinantes inducen una respuesta inmune específica debido a la inmunogenicidad del polipéptido infundido. Con respecto a la seguridad y la tolerabilidad, las reacciones a la perfusión ocurren en 10 a 50% de los pacientes que reciben agalsidasa alfa o beta, respectivamente. Estas reacciones generalmente consisten en fiebre, enrojecimiento, rinitis y / o rigurosidad. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden evitarse reduciendo la velocidad de perfusión y/o mediante premedicación con antihistamínicos y/o corticosteroides. (3)

Migalastat

En 2019 surgió un enfoque novedoso para superar algunas de las limitaciones de la ERT. Se trata de una chaperona farmacológica oral que se une de forma selectiva y reversible a los sitios activos de formas mutantes susceptibles de la enzima α-galactosidasa. Se administra de forma oral en días alternos, lo cual la hace muy cómoda para el paciente. Ha demostrado reducir la acumulación de sustrato en el tejido renal, orina y plasma, mantiene la función renal y reduce la masa cardíaca en pacientes no tratados con ERT. (4)

Asesoramiento genético

A diferencia de la gran mayoría de los trastornos de almacenamiento lisosómico, que se heredan de forma autosómica recesiva, la enfermedad de Fabry se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X. En consecuencia, no hay transmisión de FD de hombre a hombre, pero los padres afectados transmitirán el gen defectuoso a todas sus hijas, mientras que las mujeres heterocigotas tienen un riesgo del 50% con cada concepción de transmisión del gen; los hijos que heredan el gen mutante de su madre tendrán la enfermedad, mientras que las hijas serán heterocigotas que pueden o no desarrollar manifestaciones de la enfermedad.

Una vez que se ha confirmado el diagnóstico, se debe buscar la opinión de un genetista y llevar a cabo una evaluación familiar. Es probable que el análisis de pedigrí y la detección eficaz de la familia de un paciente diagnosticado (adulto) resulte en la identificación de varios miembros de la familia afectados previamente no reconocidos, incluidos los familiares jóvenes en una etapa relativamente temprana de su enfermedad. Esto brinda la oportunidad de ofrecer asesoramiento genético e intervención terapéutica oportuna. Se debe proporcionar el apoyo familiar adecuado que se puede lograr con la ayuda de las asociaciones de pacientes. (1)

Bibliografía

1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 22 de noviembre de 2010;5:30.

2. Number 2 SV 23. A Review of Fabry Disease [Internet]. Skin Therapy Letter. 2018 [citado 11 de marzo de 2020]. 

Disponible en: https://www.skintherapyletter.com/dermatology/review-fabry-disease/

3. Rozenfeld PA. Fabry Disease: Treatment and diagnosis. IUBMB Life. 1 de noviembre de 2009;61(11):1043-50.

4. McCafferty EH, Scott LJ. Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs. 2019;79(5):543-54.