Autora : Nerea de Toro Zamora
4º Curso de Medicina grupo "D" (curso 2023-24)
Código de trabajo : 2310-NTZ
DEFINICIÓN
La enfermedad de injerto contra el receptor (EICR) es una afectación que se produce cuando el injerto (células madre o médula ósea que proviene de un donante) ataca a los tejidos sanos del receptor porque los considera extraños. Esta enfermedad también se produce en los trasplantes realizados con otros órganos. La enfermedad de injerto contra el receptor produce daño en los tejidos y órganos del huésped, en especial, en la piel, el hígado, los intestinos, los ojos, la boca, el pelo, las uñas, el pelo, las articulaciones, los músculos, los pulmones, los riñones y los genitales (1). En el trasplante a partir de un donante de progenitores hematopoyéticos, las células del donante constituirán el nuevo sistema inmune del paciente. Es por este motivo que, en este tipo de trasplante, serán las células del donante “las que puedan rechazar” a las células del receptor y, por ello, es esencial que donante y receptor tengan un genotipo idéntico (2). La enfermedad del injerto contra el receptor puede ser aguda o crónica.
EPIDEMIOLOGÍA
Antes de un trasplante, se analizan el tejido y las células de los posibles donantes para comprobar la compatibilidad con el receptor. Cuando la compatibilidad es alta es menos probable que se desarrolle EICR o los síntomas serán más leves. La posibilidad de que se presente EICR aguda es:
- Alrededor del 35% a 45% cuando el donante y el receptor están emparentados
- Alrededor del 60% a 80% cuando el donante y el receptor no están emparentados
Dado el número de trasplantes realizados, se estima que alrededor 5.500 pacientes al año desarrollarán EICR (3).
La incidencia de EICR crónica varía entre el 30% y 70% (4).
FACTORES DE RIESGO
Las formas graves de EICR con riesgo vital para el paciente pueden ocurrir y estar propiciadas por múltiples factores de riesgo. El factor de riesgo más importante para desarrollar EICR aguda es la diferencia en los antígenos del sistema HLA entre el donante y el receptor. Otros factores de riesgo son: la intensidad del tratamiento de acondicionamiento, el origen de las células progenitoras hematopoyéticas del donante (mayor riesgo con la sangre periférica respecto a la médula ósea, mientras que la sangre de cordón umbilical presenta el riesgo más bajo), un mayor número de células T en el inoculo, edad avanzada del donante o receptor, la diferencia de sexo (en concreto una donante mujer a un receptor varón), los antecedentes gestacionales en una donante mujer; la diferencia en el grupo sanguíneo ABO entre donante y receptor es controvertida, mientras que el estado serológico para el citomegalovirus entre donante y receptor puede influir tanto en el riesgo de infección por citomegalovirus como en la aparición de EICR aguda. Por último, otros factores genéticos no relacionados con el HLA, mecanismos de inmunotolerancia después del alotrasplante de progenitores hematopoyéticos y la composición de la flora intestinal microbiana se han relacionado con la aparición de EICR aguda (4).
FISIOPATOLOGÍA
Se han hecho numerosos experimentos y estudios con animales de experimentación y se han obtenido diversos resultados en los que este proceso se describe como un modelo en cascada. Este modelo será diferente para la enfermedad de injerto contra receptor aguda y para la crónica.
En cuanto a la EICR aguda, el tratamiento de acondicionamiento que el receptor ha recibido antes de realizar la infusión de células progenitoras hematopoyéticas produce una lesión del epitelio intestinal debido a la liberación de células proinflamatorias, concretamente TNF-, IL-1, IL-6 e IL-12. Como consecuencia se genera una neoangiogénesis y se atraen células del receptor como neutrófilos, monocitos y eosinófilos. Estas células son la primera respuesta del sistema inmune innato. En este ambiente proinflamatorio, las células dendríticas del receptor actuarán como células presentadoras de antígenos, los cuales son reconocidos por los linfocitos T del donante. La activación y proliferación de los linfocitos T es la que va a producir la enfermedad de injerto contra el receptor. Un primer paso consiste en el reconocimiento entre los linfocitos T “helper” del donante y los aloantígenos presentados por las células dendríticas del receptor junto a las moléculas HLA. El linfocito T necesita una estimulación y de esta forma amplifique y aumente la producción de citocinas, inhiba la apoptosis y active otras células como los linfocitos T citotóxicos (CD8) o las células NK, las cuales son células efectoras de daño tisular. Un tercer factor que favorece la activación y la supervivencia del linfocito T CD4 del donante es la acumulación de citocinas como IL-1, IF- e IL-2.
Imagen 1. Fisiopatología de la enfermedad del injerto contra el huésped
En cuanto a la EICR crónica, a diferencia de la aguda, la afectación orgánica es mucho más amplia y heterogénea, predominando la fibrosis y la inflamación. En la EICR crónica subyace la pérdida de la tolerancia a antígenos propios, de ahí su similitud con las enfermedades autoinmunes. El modelo de fisiopatología de la EICR crónica se basa en tres fases. Durante la primera fase se va a producir inflamación tisular crónica con lesión y afectación del timo lo que va a producir una desregulación de la inmunidad mediada por células B y T. Se va a producir una liberación de células proinflamatorias que provocan la activación y proliferación de los linfocitos T tras la exposición de antígenos mediada por las células dendríticas de forma similar a la EICR aguda. Posteriormente se activan las células del sis- tema inmune adaptativo, como son las células B y T alorreactivas. Las células T alorreactivas y autorreactivas escapan al control del timo, que ha sido también lesionado por el tratamiento de acon- dicionamiento, con el resultado de la pérdida de generación de células reguladoras. Finalmente, se produce una activación fibroblastos y macrófagos que liberan sustancias y generan matriz extracelular causante de los fenómenos escleróticos (4).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Clínicamente, se ha denominado EICR aguda a aquella en la que las manifestaciones clínicas aparecen durante los 100 días posteriores al trasplante de progenitores hematopoyéticos. La sintomatología con la que debuta es la que nos va a permitir diferenciar entre una EICR aguda y una EICR crónica.
En cuanto a las manifestaciones clínicas en la EICR aguda, la primera manifestación suele asociarse con la afectación cutánea. Suele aparecer un rash pruriginoso, maculopapuloso que aparece entre la segunda y quinta semana postrasplante. Por otro lado, esta enfermedad también puede presentar enfermedad hepática caracterizada por la aparición de ictericia con un incremento de la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina y en algunas ocasiones se produce un incremento de las transaminasas. La afectación intestinal es la más severa y la más difícil de tratar. La afectación digestiva alta es la más frecuente pero la habitualmente la menos severa y la que responde mejor al tratamiento.
En el caso de la EICR crónica, la clínica empieza a partir de los 200 días postrasplante aproximadamente. Se han establecido una serie de criterios que nos permiten establecer el diagnóstico de esta enfermedad. Esto nos ha permitido dividir la EICR crónica en tres estadíos: leve, moderada y grave en función del número de órganos afectos. Suele cursar con manifestaciones clínicas atípicas, muy distintas a las producidas por la EICR aguda y que, por lo tanto, esto nos permite diferenciarlas clínicamente (5). Sus principales manifestaciones clínicas son sequedad ocular, fragilidad y debilidad muscular, dolor crónico, dificultad respiratoria, pérdida de peso…
OTRAS COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO
La EICR se considera la principal complicación del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, pueden surgir otras complicaciones, las cuales merecen la pena mencionar. Pueden clasificarse en precoces o tardías. Entre las complicaciones precoces se encuentra la EICR aguda y entre las complicaciones tardías se encuentra la EICR crónica (tabla I).
TRATAMIENTO
Esta enfermedad se considera una patología de gravedad considerable y por ello debe ser tratada de forma adecuada. Como se ha mencionado anteriormente la EICR aguda suele manifestar síntomas a las pocas semanas tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos mientras que en la EICR crónica, los síntomas suelen manifestarse meses después del trasplante. Los corticoesteroides son el tratamiento convencional tanto para la EICR aguda como para la crónica, pero para muchos pacientes no siempre son efectivos o eventualmente dejan de funcionar. El uso prolongado de corticoesteroides puede también tener sus propios efectos secundarios graves, incluso la supresión del sistema inmunitario.
Los avances clínicos, en el ámbito del estudio y la ciencia dieron paso al establecimiento de un nuevo fármaco que fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para el tratamiento de algunos pacientes con cánceres relacionados con las células B, incluso para algunos tipos de leucemia y de linfoma. El mecanismo de acción de este fármaco consiste en bloquear una proteína conocida como BTK, la cual está presente en las células B y en otro tipo de células inmunitarias. Ibrutinib inhibe también la actividad de una proteína similar, ITK, en las células B y en las células T. Varios estudios han mostrado que la activación incorrecta de estos dos tipos de células inmunitarias es común en la EICR crónica.
Este tratamiento ha mostrado unos resultados favorables y ha sido comprobado en numerosos estudios. Este tratamiento con Ibrutinib no condujo a reducciones importantes de la sintomatología de la EICR crónica, pero permitió que los pacientes que hacían uso de este fármaco, redujeran sus dosis de corticoides (6).
Además, de la pauta estándar con corticoides asociada a inmunosupresores, existen anticuerpos monoclonales cuyos nombres son alemtuzumab, daclizumab y etanercept (anti-CD52, anti-CD25 y anti-TNFalfa respectivamente) los cuales se caracterizan por una gran eficacia en caso de fallo de la pauta estándar con corticoides e inmunosupresores.
Mención aparte merece la terapia celular CAR-T. Esta consiste en la modificación antigénica de los linfocitos T con el fin de evitar que estos ataquen a los tejidos y órganos del huésped. Como inconveniente se ha visto, una mayor tasa de recidiva del tumor debido a que este pasa desapercibido al sistema inmunológico.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Sin autor. Instituto Nacional del Cáncer - versión en Español (diccionario de términos). Enfermedad de injerto contra huésped.
Disponible en :
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/enfermedad-de-injerto-contra-huesped#
2.- Fundación Carreras. Blog de la Fundación Carreras. Entrada 14/02/2024 : La Enfermedad Injerto contra Receptor. Disponible en : https://fcarreras.org/blog/eicr/
3.- Jacobsohn, D. Vogelsang, G (revisores). Orphanet. Enfermedad Injerto contra Hospedador (Septiembre 2007). Disponible en : https://www.orpha.net/es/disease/detail/39812#:~:text=Alrededor%20del%2035%2D50%25%20de,pacientes%2Faño%20desarrollarán%20EICH%20aguda.
4.- Moreno, DF. Cid, J. Enfermedad del injerto contra el receptor. Med Clin (Barc) 2019; 152(1): 22-28.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.07.012
5.- Pérez Simón, JA. Doctaforum (web). Inmunomodulación postrasplante.
Disponible en :
https://www.doctaforum.com/hematologia48h/2019/resumenes/Perez_Simon_Jose_Antonio.pdf
6.- Sin autor. Instituto Nacional del Cancer (NCI) - Blog, versión en Español (2017). Ibrutinib alivia síntomas de enfermedad crónica de injerto contra receptor.
Disponible en : https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2017/ibrutinib- trasplante-celulas-madre-eicr#
