Autora : María Valero Tacero4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2022-23)Código de trabajo : 2203-MVT
INTRODUCCIÓN
En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que manifestaba esplenomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel. La paciente murió a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, la muerte temprana de la paciente le hizo pensar que quizás fuera una variación de dicha enfermedad. No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, encontrando semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (NP), en honor a ambos facultativos alemanes (1).
Figura 1. Fotografía de Albert Niemann y Ludwig Pick (2)
Actualmente sabemos que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B. Mientras que las enfermedades de Niemann-Pick tipo A (NPA) y tipo B (NPB) están causadas ambas por mutaciones en el gen SMPD1 localizado en el cromosoma 11, que codifica para la esfingomielinasa ácida (EMA), el tipo C, que se presenta con una afectación neurológica y visceral de carácter grave y evolutivo, es consecuencia de uno o más de un defecto en el transporte del colesterol exógeno.
La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis, un trastorno hereditario del metabolismo, causado por una actividad deficiente de esfingomielinasa, que determina la acumulación de esfingomielina (ceramida-fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales (3).
Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva poco frecuente que afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar las grasas (el colesterol y los lípidos) dentro de las células. Estas células no funcionan adecuadamente y, a la larga, mueren. La enfermedad de Niemann-Pick puede afectar el cerebro, los nervios, el hígado, el bazo y la médula ósea, y, en casos graves, los pulmones.
Figura 2. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva (4)
Las personas que tienen esta enfermedad presentan síntomas relacionados con la pérdida progresiva del funcionamiento de los nervios, el cerebro y otros órganos.
Si bien la enfermedad de Niemann-Pick puede aparecer a cualquier edad, afecta principalmente a los niños. No se conoce una cura para la enfermedad y, a veces, es mortal. El tratamiento se centra en ayudar a las personas a vivir con los síntomas (5).
TIPOS
La enfermedad de Niemann-Pick tipo A aparece en la infancia, por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (<5% de actividad normal) (3); y se caracteriza por hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso en el desarrollo y una neurodegeneración rápidamente progresiva; donde la muerte sobreviene a los 2-3 años de edad. Los hallazgos oculares incluyen una mancha de color rojo cereza en al menos el 50% de los casos, una leve opacidad corneal y una decoloración granular marrón de la corteza o cápsula del cristalino anterior. El curso clínico es similar al de la enfermedad de Tay-Sachs; sin embargo, la pérdida visual se retrasa debido a la conservación de las células ganglionares, lo que da lugar a una opacificación menos definida que se extiende más hacia la periferia, pero que persiste. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (6).
La enfermedad de Niemann-Pick tipo B, también se produce por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (5-10% de actividad normal); se da en todas las poblaciones, y suele producirse más adelante durante la niñez. Desde el punto de vista clínico, el tipo B es más variable que el tipo A. Puede haber hepatoesplenomegalia y linfadenopatías, la pancitopenia es frecuente. Los pacientes comúnmente tienen visión normal y se observa clásicamente un halo macular (6). La mayoría de los pacientes con tipo B tienen compromiso neurológico escaso o nulo y sobreviven hasta la adultez; pueden ser clínicamente indistinguibles de aquellos con enfermedad de Gaucher tipo I. En los casos graves de tipo B, los infiltrados pulmonares progresivos causan complicaciones importantes (3).
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por mutaciones en el gen NPC1 (~95%) localizado en cromosoma 18, o NPC2 (~5%) donde el defecto molecular primario se localiza en el gen HE1/NPC2 localizado en el cromosoma 14 (4). El gen NPC1 produce una proteína que se localiza en las membranas del interior de la célula y participa en el movimiento del colesterol y los lípidos dentro de las células. Una deficiencia de esta proteína conduce a la acumulación anormal de lípidos y colesterol dentro de las células. El gen NPC2 produce una proteína que se une y transporta el colesterol, aunque su función exacta no se conoce del todo. El tipo C se caracteriza por aparecer en la infancia con un deterioro psicomotor progresivo, una afectación moderada del sistema nervioso central y visceral, oftalmoplejia vertical, visión normal y un halo macular similar al que se observa en el tipo B. El tipo C suele ser mortal a los 20 años (6).
Figura 3. Representación esquemática de los aspectos clínicos de la enfermedad de Niemann-Pick C. Se hace especial hincapié en las principales manifestaciones neurológicas iniciales (7)
EPIDEMIOLOGÍA
Se calcula que la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B afecta a 1 de cada 250.000 personas. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (de Europa oriental y central) que en la población general. La incidencia en la población asquenazí es de aproximadamente 1 de cada 40.000 personas.
Se calcula que los tipos C1 y C2 de la enfermedad de Niemann-Pick combinados afectan a 1 de cada 150.000 personas; sin embargo, el tipo C1 es, con mucho, el más común, ya que representa el 95% de los casos. La enfermedad es más frecuente en personas de ascendencia franco-canadiense en Nueva Escocia (8).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico comienza con una exploración física exhaustiva, la cual puede indicar un signo de advertencia temprana, como un agrandamiento del hígado o bazo. La enfermedad es poco frecuente y sus síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades. Las técnicas de diagnóstico utilizadas dependen del tipo de enfermedad de Niemann-Pick:
- Tipo A o B. Usando una muestra de sangre o piel, con los cuales se miden el nivel de esfingomielinasa leucocítica para confirmar el diagnóstico.
- Tipo C. Se toma una pequeña muestra de piel para detectar la enfermedad y evaluar cómo las células se mueven y almacenan colesterol.
También se pueden realizar otras pruebas:
- Resonancia magnética (RM). Una resonancia magnética del cerebro puede mostrar pérdida de células cerebrales. Sin embargo, en los estadios tempranos de la enfermedad, una resonancia magnética puede resultar normal debido a que los síntomas generalmente se manifiestan antes de la pérdida de células cerebrales.
- Examen ocular. Un examen ocular puede indicar signos que podrían ser indicio de la enfermedad de Niemann-Pick, como la dificultad para mover los ojos.
- Análisis genéticos. El análisis de ADN de una muestra de sangre puede indicar genes anormales específicos que causan la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B y C. Los análisis de ADN pueden mostrar quiénes son portadores en el caso de todos los tipos de la enfermedad de Niemann-Pick si se describieron las mutaciones en la primera persona identificada de una familia (el «caso índice»).
- Análisis prenatales. Una ecografía puede detectar un agrandamiento del hígado o bazo provocado por el tipo C. Y se pueden utilizar la amniocentesis o el análisis de vellosidades coriónicas para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick (9).
Figura 4. Algoritmo diagnóstico para NPA y NPB (1)
Figura 5. Algoritmo diagnóstico para NPC (1)
MANEJO Y TRATAMIENTO
La enfermedad de Niemann-Pick no tiene cura. No existen tratamientos efectivos para las personas con el tipo A o B.
Hasta la fecha, el tratamiento de todos los tipos de deficiencia sigue siendo sintomático. Los problemas de alimentación son comunes en el tipo A. En el seguimiento de los pacientes del tipo B, las pruebas de función pulmonar son importantes. El trasplante de médula ósea no ha mostrado ninguna evidencia de mejora neurológica en los pacientes de tipo A. La esplenectomía debe ser el último recurso en los pacientes de tipo B, ya que puede empeorar la enfermedad pulmonar intersticial. Algunos pacientes de tipo B pueden necesitar varios niveles de oxigenoterapia y muchos adultos son tratados con fármacos hipocolesterolemiantes.
Los pacientes de tipo B son pueden ser candidatos para terapia de sustitución enzimática por esfingomielinasa ácida recombinante (7).
Con respecto al tipo C, el tratamiento sigue siendo principalmente sintomático. A menudo se requiere una gastrostomía. La cataplexia suele responder a la protriptilina, la clomipramina o el modafinilo. El trasplante de médula ósea no ha tenido éxito en la NP- C1, pero sí en la NP-C2 (a diferencia de la NPC1, la proteína de la NPC2 se segrega y recaptura). Entre las terapias experimentales probadas en modelos animales, los mejores resultados se obtuvieron con miglustat o ciclodextrina. Se han realizado ensayos clínicos con miglustat y este fármaco está actualmente aprobado en Europa y en varios otros países para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la NP-C. Los informes publicados han concluido que el miglustat retrasa globalmente la progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes no demasiado avanzados. Las formas de inicio tardío aparecen generalmente como las que mejor responden. Un problema importante en el desarrollo de terapias para la disfunción cerebral en la NP-C es la naturaleza desconocida del objetivo u objetivos primarios.
Se está evaluando una prueba de cribado basada en el estudio de los oxiesteroles plasmáticos. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico con la administración intracerebroventricular de 2-hidroxipropilbeta-ciclodextrina (7).
Por otra parte, está investigándose el trasplante de médula ósea o de células madre y la reposición enzimática como posibles opciones terapéuticas (3).
La fisioterapia es una parte importante del tratamiento para conservar la movilidad tanto como sea posible. Las personas con la enfermedad deben hacer consultas regulares con el médico ya que la enfermedad progresa y los síntomas empeoran.
AVANCES FUTUROS
Se ha identificado un mecanismo implicado en el movimiento del colesterol dentro de las células. La proteína SNX13 tiene un papel clave a la hora de transportar este lípido fuera de los lisosomas. Estos resultados podrían tener implicaciones en el futuro desarrollo de tratamientos contra patologías causadas por disfunciones en el transporte del colesterol intracelular, como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (10).
BIBLIOGRAFÍA
1. Villamandos García D, Santos-Lozano A. Enfermedad de Niemann-Pick: un enfoque global. Ene. 2014;8(2). doi:10.4321/S1988-348X2014000200003
2. Ludwig Pick. In: Wikipedia. ; 2022. Accessed November 16, 2022. https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ludwig_Pick&oldid=1063244500
3. Demczko M. Enfermedad de Niemann-Pick. Manual MSD versión para profesionales. Accessed November 12, 2022. https://www.msdmanuals.com/es/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos- hereditarios-del-metabolismo/enfermedad-de-niemann-pick
4. M. Pineda Marfá, M.J. Coll Rosell. Enfermedad de Niemann-Pick. Fundación Niemann-Pick de España. Accessed November 13, 2022. https://www.fnp.es/contenido.php?id=12
5. Enfermedad de Niemann-Pick / Síntomas y causas. Mayo Clinic. Accessed November 13, 2022. https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/niemann- pick/symptoms-causes/syc-20355887
6. MD KBF, MD DS, MD WFM, MD LAY. Chapter 3 - Pediatrics. In: The Retinal Atlas. 2nd edition. Elsevier; 2016:233-278.
7. Vanier MT. Chapter 176 - Niemann–Pick diseases. In: Dulac O, Lassonde M, Sarnat HB, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 113. Pediatric Neurology Part III. Elsevier; 2013:1717-1721. doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1
8. Niemann-Pick disease: MedlinePlus Genetics. Accessed November 12, 2022. https://medlineplus.gov/genetics/condition/niemann-pick-disease/
9. Enfermedad de Niemann-Pick / Diagnóstico y tratamiento. Mayo Clinic. Accessed November 13, 2022. https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases- conditions/niemann-pick/diagnosis-treatment/drc-20355890
10. Descubierto un mecanismo molecular implicado en el transporte celular del colesterol. Clínic Barc. Published online January 19, 2022. Accessed November 13, 2022. https://www.clinicbarcelona.org/noticias/descubierto-un-mecanismo- molecular-implicado-en-el-transporte-celular-del-colesterol.
