Síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica

Autora : Marina Murillo Martinez

4º Curso Medicina grupo A (Curso 2019/20)

Código de trabajo : 1903-MMM

INTRODUCCIÓN

La hipereosinofilia es una condición que agrupa a multitud de enfermedades y condiciones médicas caracterizadas por un nivel de eosinófilos en sangre periférica y/o tisular superior o igual a 1500 céls/mm³ (eosinofilia) y por el daño en diferentes órganos diana debido a la liberación de sustancias del interior de los eosinófilos.

CLASIFICACION

Existen diversos sistemas de clasificación de los trastornos que cursan con eosinofilia: moleculares, según mecanismo patogénico; pero este trabajo seguirá el establecido en la revisión de la OMS de 2016. Según éste, las entidades diagnósticas que cursan con eosinofilia se clasifican en :

Eosinofilia reactiva o 2ª

-      Alergia. Asma, reacciones a medicamentos, urticaria

-  Infecciones y parásitos. Helmintos principalmente, algunos protozoos, coccidiomicosis, micobacterias,VIH, VSH

-      Inflamatoria. Síndrome de Loeffler, enfermedades del colágeno vascular (granulomatosis de Wegener, PAN, SLE) , sarcoidosis

-      Neoplasias. LMC, LMA, LLA, linfoma Hodgkin y no Hodgkin, adenocarcinoma

-      Metabólica. Hipoadrenalismo

Eosinofilia asociada con linfocitos T aberrantes
También conocida como hipereosinofilia variante linfocítica.

Neoplasias mieloproliferativas mieloides y linfoides con eosinofilia y anormalidades de PDGFRα, PDGFRβ y FGFR1 Hasta 2008 la OMS las incluía dentro de síndrome hipereosinofílico idiopático y leucemia crónica. Pero gracias a los avances en la biología molecular, se pudieron aislar como entidad propia y salir de la clasificación de NMP.

            Dentro de neoplasias mieloproliferativas (NMP):

-         Síndrome hipereosinofílico idiopático (SHE)

-         Leucemia eosinofílica crónica no especificada (LEC)

NEOPLASIAS MIELOIDES Y LINFOIDES CON EOSINOFILIA Y ANORMALIDADES GENÉTICAS

Cursan con eosinofilia clonal. Pueden ser definidas por una anomalía genética específica (normalmente determinadas por técnicas de FISH u otras técnicas citogenéticas) Suelen afectar principalmente a hombres. Los genes afectados cursan con una sobreexpresión de su actividad tirosin-quinasa, involucrada en la producción de citoquinas activadoras de eosinofilopoyesis como la IL-5. Se distinguen:

Neoplasias mieloides y linfoides asociadas con reordenamiento de PDGFRα

Algunas clasificaciones la catalogan como la variante mieloproliferativa del síndrome hipereosinofílico

· Patogenia: Traslocación t(4:22)(q12;q11) Detectable por citogenética. Asociada a LMC atípica. Delección intersticial del cromosoma 4 (4q12) produciendo un gen de fusión: el FIP1L1-PDGFRα (No detectable por citogenética, necesario RT-PCR) El cariotipo suele ser normal.

·  Clínica: Estos pacientes presentan un fenotipo característico que consiste en: altos niveles de triptasa sérica, hepatoesplenomegalia, incremento de vitamina B12 sérica, médula ósea hipercelular con mielofibrosis, anemia, trombocitopenia, eosinófilos hipogranulosos o vacuolados, mastocitos atípicos y mayor riesgo de fibrosis endomiocárdica y afecciones pulmonares.

Neoplasias mieloides asociadas con reordenamiento de PDGFRβ

· Patogenia: translocación en t(5;12)(q33;p13) o mutación en 5q33. El cariotipo suele ser anómalo

·  Clínica: se expresa con un aumento marcado de monocitos y eosinofilos

Neoplasias mieloides y linfoides asociadas con reordenamento de FGFR1

· Enfermedad agresiva rara. Leucemia/linfoma de precursores hematopoyéticos causante de eosinofilia.

·  Patogenia: traslocación que implica a (8p11)

·  Clínica: La fase aguda cursa como LMA o como leucemia linfoide aguda de tipo T

DEFINICIÓN SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO IDIOPÁTICO (SHE)

Los criterios de definición son:

1.  Recuento absoluto de eosinófilos mayor a 1500 células/mm³ ≥ 6 meses

2. Ausencia de causa de eosinofilia conocida, incluyéndose causas secundarias, clonales o poblaciones anómalas de células T

3.  Signos y síntomas de afectación orgánica por infiltrados eosinofilicos

El primer criterio no se tiene en cuenta cuándo la afectación del órgano diana pone en riesgo la vida del paciente y hay que tratarlo lo más rápido posible (antes de que transcurran los 6 meses). También se incluyen aquí a los pacientes con evidencia de infiltración tisular por eosinófilos pero cuyo recuento en SP es <1500/mm³ por tratamiento con glucocorticoides debido a afecciones asociadas (p.ej. asma).

El segundo criterio es clave para determinar el diagnóstico. Es el más restrictivo.

El tercer criterio es el más variable (pasando de una enfermedad relativamente asintomática a una fibrosis endomiocárdica fatal). Cualquier órgano puede afectarse.

EPIDEMIOLOGÍA 

     -         Predominio varones (9:1) y raza blanca.

-        Entidad poco frecuente. Se estiman unos 1-2 casos/año/200000 hab.

-        Suele aparecer en la 3ª a 5ª década de vida. Pico de incidencia en la 4ª

DEFINICIÓN LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (LEC)

Desorden mieloproliferativo crónico de etiología desconocida. Se produce una proliferación clonal de progenitores eosinófilos (eosinofilia clonal) que desemboca en un número aumentado de eosinófilos en sangre periférica, médula ósea y tejidos. Se produce daño tisular como resultado de la infiltración leucémica y la liberación de compuestos dañinos por los eosinófilos.

Al igual que el SHE, es un diagnóstico de exclusión: no debe haber ni causas secundarias de eosinofilia ni evidencia de neoplasia con eosinofilia asociada (ausencia de cromosoma Philadelfia, gen de fusión BCR/ABL, inv(16) o t(16;16) u otra evidencia de LAM) ni anomalías citogenéticas/moleculares específicas.

Su característica diferencial con respecto al síndrome hipereosinofílico idiopático es:

-         >2% blastos en sangre periférica y >5% (pero < 20%) en  médula ósea (diferencia de SHE)

EPIDEMIOLOGÍA:

Enfermedad rara. Marcado predominio de varones. Edad habitual entre 20-50 años.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS SHE Y LEC

Comienzo asintomático 10%. Sobre todo LEC comienza con afectación del estado general: febrícula, anorexia, pérdida de peso, tos, disnea, mialgias, prurito y diarrea.

En ambos se puede producir afectación orgánica por infiltrado eosinofílico que produce : 

Manifestación	Frecuencia	Entidades	Comentarios
Hematológicas	100%	Eosinofilia constante	La mayoría son maduros
		Anemia	50% de los pacientes
		Trombocitosis o trombocitopenia	En ocasiones
Cutáneas	56%	Lesiones angioedematosas y urticaria
		Lesiones nodulares, pápulas y máculas pruriginosas
		Úlceras en mucosas	Menos frecuente. Peor pronóstico
Cardíacas	50%	Estadío trombótico: Trombosis a nivel de las válvulas mitral y tricuspídea e insuficiencia mitral	Principal causa de morbimortalidad del SHE Los signos clínicos típicos de afección cardíaca: disnea, dolor torácico, signos de insuficiencia cardíaca congestiva, signos de insuficiencia mitral, cardiomegalia
		Estadío fibrótico: fibrosis endomiocárdica y miocardiopatía restrictiva asociada
Neurológicas	42%	Neuropatía periférica	Suele ser sensitiva
		Accidentes cerebrovasculares	Producidos por émbolos de trombos intracardíacos
		Disfunción SNC	Confusión, ataxia, pérdida de memoria, babinski + delirio y puede llegar a coma
Pulmonares	40%	Tos crónica persistente y nocturna	A veces es la única manifestación sistémica (importante diagnóstico diferencial)
		Infiltrados intersticiales pulmonares
		Derrame pleural
Visceromegalias	40%	Esplenomegalia	También hepatoesplenomegalia
Gastrointestinales	20%	Diarrea	Por malabsorción
		Hepatitis crónica activa y síndrome de Budd Chiari	Si se produce obstrucción de las venas hepáticas
Renales	9%	Hematuria y proteinuria	Por la liberación de compuestos citotóxicos de los eosinófilos
Oculares	Ocasional	Visión borrosa	Lo más común
		Arteritis retiniana
		Vasculitis
Reumatológicas	Ocasional	Artritis no erosiva y artralgia	En articulaciones grandes
		Fenómeno de Raynaud	Puede ocasionar necrosis distal

HIPEREOSINOFILIA VARIANTE LINFOCÍTICA

Desorden linfoide primario que cursa con hipereosinofilia. Causado por la expansión de una población de linfocitos T aberrantes. La eosinofilia se debe a la producción por parte de las células T de citoquinas eosinofilopoyéticas (IL-5 principalmente).

·  Epidemiología: Aproximadamente 1/3 de los síndromes hipereosinofílicos. Afecta con la misma frecuencia a varones y mujeres.

·  Patogenia: Anormalidades genéticas; trisomía del cromosoma 7, delecciones del cromosoma 6p o 10p.

·   Características fenotípicas y otras :

-Linfocitos T inmaduros doble negativos: CD3+, CD4-, CD8-, CD2+ TCRαβ-

-Linfocitos T inmaduros: CD3-, CD4+. Lo más frecuente (también elevación de CD5 y pérdida de CD7, expresión de CD27 y antígenos de activación CD25 o HLA-DR)

-Elevación de IgE, a veces IL-5,IL-13 e IL-14

·  Clínica: Compromiso orgánico menor. Ausencia de visceromegalias y fibrosis endomiocárdica muy poco frecuente. Mayor afectación cutánea. Alguno de estos síntomas se observan virtualmente en todos los pacientes: eccema, prurito, eritrodermia, urticaria, angioedema. Suele haber historia previa de atopia. 

· Pronóstico: Mejor pronóstico a corto plazo, ya que el riesgo de compromiso vital es muy bajo. No obstante, a largo plazo existe un mayor riesgo de derivar a linfoma de células T

HALLAZGOS DE LABORATORIO Y EXAMENES COMPLEMENTARIOS

SHE y LEC comparten todos los hallazgos salvo que en SHE hay < 2% de blastos y en la LEC hay entre un 5 y un 19% de blastos en médula ósea (MO)

Hemograma y frotis: Eosinofilia. Los eosinófilos suelen ser maduros y con menor frecuencia son precursores (mielocitos o promielocitos). Plaquetas disminuidas (31%) o aumentadas (16%) Leucocitosis moderada en la mayoría de los casos con neutrofilia. Hiperleucocitosis (>90000 leucos/mm³) se asocia a mal pronóstico.

Morfología: Los eosinófilos suelen ser de mayor tamaño y presentar anomalías morfológicas como desgranulación, vacuolización citoplasmática, hipo o hipersegmentación nuclear. Existe pérdida del contenido granular, aumento de estructuras túbulo-vesiculares y aumento de los cuerpos lipídicos citoplasmáticos.

Aspirado y biopsia de médula ósea  Aspirado: Eosinofilia constante (infiltración del 30 al 60% con desviación maduración izq.) Eritropoyesis y megacariopoyesis conservadas.

Biopsia: Médula hipercelular con hiperplasia eosinofilica (fibrosis reticulínica ocasional). Cristales de Charcot Leyden frecuentemente presentes.

Citoquímica e inmunofenotipo: Suelen ser normales (a diferencia de las neoplasias)

Bioquímica: Vitamina B12 y CCLB12 frecuentemente elevados. Niveles de IgE aumentados en 1/3 de los pacientes. Aumento de la IL-5 y de receptor soluble de IL-2

Ecocardiograma: Detección de anomalías en el 65% de casos (obliteración apical ventricular, engrosamiento endomiocárdico) incluso en asintomáticos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EOSINOFILIAS

Cuando llega un paciente con eosinofilia, lo que debe hacerse es :

1.      Excluir causas secundarias de eosinofilia

Anamnesis detallada que incluya: antecedentes alérgicos, medicamentosos, medio epidemiológico para parasitosis, viajes recientes y una exploración física completa. Pruebas: hemograma completo con recuento leucocitario diferencial, evaluación de frotis de sangre periférica; bioquímica con función renal y hepática, orina completa, VSG, estudio de autoinmunidad que incluya anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo y anti-ADN, serología VIH. Cuantificación total de niveles de IgE. Estudios coproparasitológicos seriados, test de Graham, aspirado duodenal. Tests serológicos dirigidos a parásitos hísticos: Strongyloides, Trichinella, Toxocara, Entamoeba Histolytica, Echinoccocus.

2.      Evaluación eosinofilias clonales

Biopsia de MO, tinción con triptasa, inmunofenotipado células T, IL-5 e IgE séricas, estudios citogenéticos y molecular, FISH o RT-PCR para detección de FIP1L1-PDGFRα

3.      Evaluación de órganos: Rx de tórax, ecografía, biopsias

ALGORITMO DIAGNÓSTICO

Imagen 1: Algoritmo diagnóstico. Fuente: artículo Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas ABR-ABL negativas (pág. 602) [citado bibliografía]

TRATAMIENTO

Neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anormalidades del PDGFRα, PDGFRβ,

Imatinib (inhibición actividad tirosin-quinasa de PDGFR) 400 mg/día. Eficacia cercana al 100%, sobretodo en el gen de fusión FIP1L1-PDGFRα (con dosis de 100 mg/día). Revierte los signos y síntomas ocasionados salvo la fibrosis cardíaca. De respuesta rápida; en 1 a 6 semanas.  Los efectos secundarios incluyen: alteración enzimas hepáticas, rash, mielosupresión, edema y aumento de peso. No hay toxicidad a largo plazo significativa. En pacientes con afectación cardíaca moderada a severa, asociar con corticoides para prevenir insuficiencia cardiaca (prednisona 7-10 días)

Anormalidades del FGFR : No responde a Imatinib. Quimioterapia agresiva (esquema Hyper-CVAD) La única manera de suprimir el clon maligno es con un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Síndrome Hipereosinofilico Idiopático

No hay un tratamiento etiológico específico. Depende del cuadro clínico:

PACIENTES ASINTOMÁTICOS: vigilancia. Control de la troponina cada 3-6 meses y ecocardiograma cada 6-12 meses. Hay autores que establecen 2000 eosinofilos/mm³ aun asintomático, como indicación para iniciar tratamiento.

COMPROMISO ORGÁNICO URGENTE: Tratamiento inmediato con metilprednisolona (1 mg/kg/día) o prednisolona (1mg/kg/día v.o).

TRATAMIENTO SISTÉMICO se pretende reducir el nivel de recuento eosinofilico.

·        Primera línea

-       Glucocorticoides. Prednisona. Dosis inicial 1 mg/kg que se reduce progresivamente cuando descienden los niveles de eosinófilos. Efecto rápido. Tasa de respuesta cercana 70% pero recaída al suspender el tratamiento. Limitación en su uso a largo plazo por los efectos secundarios: miopatía, diabetes, cataratas.

·        Segunda línea

-         Agentes citotóxicos. Hidroxiurea (dosis entre 0.5-1.5 g/día según tolerancia hematológica) Efecto a partir de 2 semanas. Se usa en formas más mieloproliferativas. Alta toxicidad que limita su uso en monoterapia: plaquetopenia, anemia, leucemogénesis e intolerancia digestiva. Se suele dar en combinación con IFN- α que reduce los efectos adversos. También se ha visto efectiva la asociación con imatinib. Vincristina dosis 1-2 mg i.v en pacientes con reserva medular disminuida por menor toxicidad sobre la médula. Efecto rápido.

-         Inmunomoduladores: IFN-α Dosis de inicio 1 millón U/3 veces semana y aumentar hasta alcanzar objetivo. Asociado a mejoría clínica y daño de órgano blanco, incluyendo complicaciones cardíacas, tromboembólicas, compromiso cutáneo y úlceras. De elección en pacientes refractarios a los corticoides. Uso limitado por necesidad de inyecciones constante, efectos adversos que merman la calidad de vida(cefalea, artralgias, depresión, ansiedad, fatiga) y necesidad de mantener la terapia a largo plazo (los efectos desaparecen si se suspende tratamiento)  La asociación con hidroxiurea tiene menores efectos secundarios que por separado

-         Imatinib: su uso en pacientes sin anomalía genética es controvertido. En algunos pacientes refractarios a corticoides, dosis de 400 mg/día ha sido eficaz. En estudio

-    Trasplante alogénico de médula ósea: debido a su alta morbimortalidad, se reserva a pacientes con daño de órgano blanco que persiste pese a utilizar todas las opciones terapéuticas anteriormente nombradas

-    Anticuerpos monoclonales: anticuerpos anti-IL5 Mepolizumab 750 mg IV mensual y SCH55700. Alternativa en pacientes sin reordenamientos FIP1L1-PGFRalfa, refractarios a prednisona o tributarios de dosis altas de prednisona. Alemtuzumab (antiCD52) alternativa en pacientes refractarios a otras terapias.

TRATAMIENTO DE SOSTEN: Mejora de síntomatología y clínica de los órganos afectos

-       Accidente cerebro-vascular: se trata con acenocumarol o warfarina. Aun así, los episodios son recurrentes.

-       Complicaciones trombóticas: aspirina, clopidogrel, ticlopidina

-       Lesiones piel: glucocorticoides, dapsona, cromoglicato sódico.

Leucemia eosinofílica crónica

Primera línea: Hidroxiurea con IFNα

Segunda línea: En pacientes refractarios a terapias habituales y a los que presentan alto riesgo de transformación a LMA.  Esquema TACPH precedido de quimioterapia agresiva (similar al esquema administrado en pacientes con LMA)

Hipereosinofilia mediada por linfocitos T

Se pretende disminuir la síntesis de citoquinas eosinofilopoyeticas y limitar la expansión clonal: Corticoides  (prednisona en monoterapia o combinación) IFN-α (no dar en monoterapia) y anticuerpos monoclonales anti-IL5 y alemtuzumab

PRONÓSTICO SHE Y LEC

Su curso es imprevisible. En la mayoría de casos es progresiva y mortal. Los signos y síntomas pueden tener recesos y recaídas pero el daño orgánico es progresivo. Ha mejorado gracias al diagnóstico precoz y el desarrollo de métodos diagnósticos y estrategias terapéuticas y preventivas de las complicaciones cardiovasculares. Se ha pasado de una supervivencia media de 9 meses en 1975 a una del 80% a los 5 años y 42% a los 10 en 1989.

El pronóstico depende principalmente del grado de daño tisular presente, sobre todo a nivel cardíaco y que no está relacionado con la cifra de eosinófilos en sangre; y del riesgo de transformación a leucemia o linfoma.

Formas de mal pronóstico:

Formas de buen pronóstico

-  Mayor grado de cardiopatía y afectación neurológica central presentes -  Aparición de lesiones ulcerativas en las mucosas -  Falta de respuesta a los corticoides -  Trastorno mieloproliferativo concurrente -  Esplenomegalia marcada -  Blastos en SP, blastos en MO -  Displasia en la línea mieloide Anomalías citogenéticas (sobretodo rearreglo FGFR1) -  Eosinofilia > 100000/mm3 -  Hiperleucocitosis (>90000/mm3)

- Buena respuesta a corticoides - Presencia de angioedema, - Hipergammaglobulinemia - Niveles de IgE elevados - Complejos inmunes circulantes - Ausencia de hepatoesplenomegalia

BIBLIOGRAFÍA

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