Autora : Rosa Padilla García
Curso 4º de Medicina grupo "B" (curso 2024/25)
Código de trabajo : 2420-RPG
INTRODUCCIÓN
La idea de este trabajo surge a partir de mi primer acercamiento a la hematología y la experiencia vivida con un paciente al que realicé una historia clínica el curso pasado en la asignatura de semiología, durante su ingreso en la planta de Medicina Interna, donde fue diagnosticado de Mieloma Múltiple y operado de urgencia de un plasmocitoma.
Este caso me despertó la curiosidad sobre esta enfermedad y sus opciones de tratamiento, que han conseguido aumentar la supervivencia de estos pacientes notablemente.
GENERALIDADES (1) (2) (3)
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que se forma en las células plasmáticas en la médula ósea, que, de normal, ayudan a combatir las infecciones fabricando unas proteínas llamadas anticuerpos (encargados de encontrar a los gérmenes y atacarlos).
Por tanto, esta enfermedad se define como una proliferación maligna de células plasmáticas derivadas de un solo clon, con producción de proteína M (monoclonal) en suero y/o orina. (3) Estas se multiplican sin control en la médula ósea y forman tumores en las zonas de hueso sólido. Y también afectan a la formación de las plaquetas y las células sanguíneas sanas. (2)
Es la neoplasia de células plasmáticas más importante. Afecta más a mayores de 60 años, sobre todo a la raza negra y de forma similar entre ambos sexos.
Etiología: Las causas de la aparición de esta enfermedad se desconocen.
Imagen 1: Diferencias entre el hueso sano y afectado por mieloma múltiple (11)
Hay una clasificación global según la localización de las células plasmáticas malignas:
Medulares: Mielograma alterado. Hay diferentes tipos según la proteína monoclonal que haya proliferado (IgG, A, D, E, M y no secretor). Cada uno de estos subtipos, tendrá una progresión u otra, por ejemplo, el Mieloma Múltiple de tipo IgG tiene una evolución más lenta que el resto, siendo este además el más frecuente. Y afecta principalmente a los huesos. Además, hay 2 tipos de cadenas ligeras, kappa y lambda.
Medulares: Mielograma alterado. Hay diferentes tipos según la proteína monoclonal que haya proliferado (IgG, A, D, E, M y no secretor). Cada uno de estos subtipos, tendrá una progresión u otra, por ejemplo, el Mieloma Múltiple de tipo IgG tiene una evolución más lenta que el resto, siendo este además el más frecuente. Y afecta principalmente a los huesos. Además, hay 2 tipos de cadenas ligeras, kappa y lambda.
Extramedulares: El mielograma es normal. Es un tipo más agresivo en el que las células plasmáticas malignas diseminan fuera de la médula ósea invadiendo órganos y tejidos. Se produce un plasmocitoma, que puede ser:
- Óseo solitario: Lesión única más frecuente en la columna torácica. Sin plasmocitosis medular.
- Extramedular: Predomina en tejido linfoide submucoso, y tampoco presentan plasmocitosis medular.
Y también se pueden clasificar según la progresión :
- Sintomático.
- Indolente/Asintomático: Sin síntomas clínicos inmediatos pero con riesgo de progresión.
- Gammapatía Monoclonal de significado incierto. Este es el comienzo del Mieloma Múltiple, aquí el nivel en la sangre de las proteínas M es bajo, por tanto, no causan daños en el organismo.
Factores de riesgo: (4)
Los posibles factores de riesgo para el desarrollo del Mieloma Múltiple son:
- Radiaciones ionizantes.
- Sustancias químicas. En relación con exposiciones ocipacionales. De todos modos, según el artículo (4), no hay suficientes evidencias de asociación.
- Situación socioeconómica: mayores tasas de mortalidad en clases altas.
- Defectos citogenéticos. Se han encontrado alteraciones en el cromosoma 14.
- Edad, sexo y raza. Aumenta la incidencia en mayores de 60 años, de raza negra y varones.
FISIOPATOLOGÍA (4)
La fisiopatología de esta enfermedad es debida a la proliferación descontrolada de las células plasmáticas que se acumulan en la médula ósea. Estas células secretan inmunoglobulinas en exceso, lo que interfiere con la producción normal de células en la médula ósea, dando anemia, y a veces, leucopenia y trombocitopenia también.
Otra característica es que secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos que ocasiona una destrucción exagerada del tejido óseo, produciendo hipercalcemia. A veces, la proliferación de las células puede comprimir la médula espinal y producir efectos neurológicos. También hay una alta tasa de infecciones en estos pacientes, al verse alterados los glóbulos blancos (la primera manifestación de la enfermedad en el 25% de los pacientes son las infecciones recidivantes; siendo también la primera causa de muerte).
Otra característica es que secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos que ocasiona una destrucción exagerada del tejido óseo, produciendo hipercalcemia. A veces, la proliferación de las células puede comprimir la médula espinal y producir efectos neurológicos. También hay una alta tasa de infecciones en estos pacientes, al verse alterados los glóbulos blancos (la primera manifestación de la enfermedad en el 25% de los pacientes son las infecciones recidivantes; siendo también la primera causa de muerte).
Imagen 2: Fisiopatología del Mieloma Múltiple (4).
CUADRO CLÍNICO (3) (5)
Muchos casos se detectan cuando las pruebas de laboratorio de rutina muestran aumento de la concentración de proteínas totales en sangre, proteinuria, anemia o insuficiencia renal de causa desconocida.
- Síntomas de anemia (normocítica y normocrómica).
- Sangrado anormal por trombopenia.
- Manifestaciones de síndrome de hiperviscosidad (cansancio, astenia, diátesis hemorrágica, diplopía, cefalea, vértigo…) aunque es raro en el Mieloma.
- Fragilidad ósea, fracturas patológicas, compresión radicular, paraplejía, neuropatía periférica.
- Dolores óseos (de costillas y espalda).
- Síntomas de hipercalcemia (polidipsia, deshidratación, somnolencia…)
- Síndrome del túnel carpiano (especialmente en pacientes con amiloidosis).
- Afectación renal, insuficiencia renal causada por hipercalcemia principalmente. Las linfadenopatías y la hepatoesplenomegalia son infrecuentes.
Imagen 3: Cuadro clínico de pacientes con MM (10).
DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN (4)
El diagnóstico del mieloma requiere un mínimo de 1 criterio mayor + 1 menor o 3 criterios menores que incluyan los criterios a y b.
Criterios mayores:
- Plasmacitoma demostrado por biopsia.
- Plasmacitosis en médula ósea mayor del 30%.
- Componente monoclonal
- IgG > de 3,5 g/100 ml
- IgA > de 2 g/100 ml
- Cadenas ligeras (proteinuria de Bence-Jones) en orina >/= 1 g/24 horas, en ausencia de amiloidosis.
- Plasmacitosis médula ósea entre 10-30%.
- Componente monoclonal inferior a los de los criterios mayores
- Lesiones osteolíticas.
- Descenso de inmunoglobulinas las normales (IgG < 600 mg/100 ml, IgA < 100 mg/100 ml, IgM < 50 mg/100 ml).
Pruebas de laboratorio y complementarias:
- Electroforesis: Anomalías proteicas séricas y urinarias. Se reflejará en forma de una banda monoclonal entre 80-120 g/l, y condiciona el aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG).
- Además, la inmunoelectroforesis detecta el tipo de cadena monoclonal.
- En el frotis de sangre periférica, al hacer la extensión, los hematíes tienden a agruparse formando “pilas de moneda” suele haber anemia normocitica normocrómica.
- Aspirado de médula ósea: Suelen mostrar un aumento del número de células plasmáticas (según el % será un criterio mayor o menor).
- Pruebas de imagen: Se muestran las típicas imágenes osteolíticas redondeadas en “sacabocados” en la calota o aplastamientos vertebrales.
Imagen 4: Proteinograma en MM. (12)
La estadificación clínica del Mieloma Múltiple se produce mediante la clasificación de Durie-Salmon y según la B2-microglobulina y la albúmina. (4)
Tabla I. Sistema de estadiaje de Durie y Salmon (columna izquierda)
y Sistema de Estadiaje Internacional (ISS; columna derecha).
PRONÓSTICO (3)
Se trata de una enfermedad crónica en la que la supervivencia es muy
variable, según la edad, estadio, marcadores genéticos, respuesta al
tratamiento… Gracias a los nuevos tratamientos, la media de
supervivencia ha aumentado notablemente, viéndose pacientes que superan
los 10 años desde el diagnóstico de su enfermedad. (5) “Aunque el
mieloma múltiple es progresivo y sigue siendo incurable, según un
estudio reciente (5.1), la supervivencia media global ha mejorado hasta
más de 11 años entre un grupo de pacientes no seleccionados.”
Los factores de mal pronóstico son:
Los factores de mal pronóstico son:
- Aumento de B2-microglobulina
- Aumento de IL-6
La insuficiencia renal es el factor individual con mayor influencia
pronóstica desfavorable. Pero, el factor pronóstico más importante es la
sensibilidad al tratamiento citostático.
TRATAMIENTO (3) (5) (6) (7) (8)
Los pacientes con Mieloma Múltiple quiescente no deben tratarse hasta que presenten síntomas.
“Con respecto al MM asintomático de alto riesgo de progresar a MM hay dos estudios randomizados fase 3 realizados por el GEM-PETHEMA4 y ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), que han demostrado un beneficio significativo en retrasar la progresión a MM utilizando lenalidomida y dexametasona o lenalidomida sola frente a abstención.” (7)
El tratamiento se realiza por tanto, en Mieloma Múltiple activo.
Quimioterapia: Hay muchos esquemas de tratamiento, se basa en: Inducción + Consolidación (tras trasplante)/Mantenimiento.
“Con respecto al MM asintomático de alto riesgo de progresar a MM hay dos estudios randomizados fase 3 realizados por el GEM-PETHEMA4 y ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), que han demostrado un beneficio significativo en retrasar la progresión a MM utilizando lenalidomida y dexametasona o lenalidomida sola frente a abstención.” (7)
El tratamiento se realiza por tanto, en Mieloma Múltiple activo.
Quimioterapia: Hay muchos esquemas de tratamiento, se basa en: Inducción + Consolidación (tras trasplante)/Mantenimiento.
Las combinaciones más usadas en la inducción son:
- VRd: Bortezomib + Lenalidomida + Dexametasona.
- Daratumumab + VRd: En casos agresivos se agrega daratumumab, que es un anticuerpo monoclonal. (6) “La adición de daratumumab subcutáneo a la terapia (…) confirmó un beneficio significativo con respecto a la supervivencia libre de progresión entre pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado”
Son administrados en ciclos de 21 o 28 días según el perfil del paciente.
Para la consolidación tras el trasplante, se utilizan dosis adicionales de quimioterapia para eliminar las células malignas que puedan permanecer todavía.
Y para el mantenimiento postrasplante se utiliza la lenalidomida.
Para la consolidación tras el trasplante, se utilizan dosis adicionales de quimioterapia para eliminar las células malignas que puedan permanecer todavía.
Y para el mantenimiento postrasplante se utiliza la lenalidomida.
Imagen 5: Acción de Lenalidomida (13)
Radioterapia local: En Mieloma solitario y plasmocitoma extramedular, asociada a cirugía.
Tratamiento sintomático de las complicaciones (anemia, hipercalcemia, disfunción renal…) transfusiones, plasmaféresis, suplementos de calcio y vitamina D, antibióticos y antivirales…
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (PH)
Para considerar a un paciente candidato a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TAPH) debemos evaluar la edad, las comorbilidades y el estado de la enfermedad.
Se consideran candidatos los pacientes menores de 65 años que no presenten contraindicaciones médicas, y entre los 65-70 años se debe valorar individualmente.
CART cells (14)
“A pesar de los diversos avances terapéuticos de la última década, el mieloma múltiple sigue siendo en gran medida incurable, lo que indica la necesidad de nuevos enfoques de tratamiento.” Se están investigando nuevas técnicas para tartar a estos pacientes, como la terapia de células T (Car T cells) con receptores de antígenos quiméricos, que se crean mediante la modificación de las células T del paciente o del donante para que se dirijan a antígenos específicos y así atacar a las células malignas.
Al momento de escribir el artículo del que he sacado esta información, los datos de más de 20 ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con MM en recaída o refractario pueden lograr respuestas objetivas; sin embargo, la mayoría de los pacientes no tienen una remisión de la enfermedad que dure más de 18 meses. Sin embargo, sigue siendo una vía prometedora de mejora.
Tratamiento sintomático de las complicaciones (anemia, hipercalcemia, disfunción renal…) transfusiones, plasmaféresis, suplementos de calcio y vitamina D, antibióticos y antivirales…
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (PH)
Para considerar a un paciente candidato a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TAPH) debemos evaluar la edad, las comorbilidades y el estado de la enfermedad.
Se consideran candidatos los pacientes menores de 65 años que no presenten contraindicaciones médicas, y entre los 65-70 años se debe valorar individualmente.
- Trasplante de PH autólogos: se considera superior a la quimioterapia respecto a la respuesta completa y la supervivencia libre de progresión y global.
- Trasplante de PH alogénico: Se emplea con fines curativos pero, por la elevada mortalidad es una opción restringida.
CART cells (14)
“A pesar de los diversos avances terapéuticos de la última década, el mieloma múltiple sigue siendo en gran medida incurable, lo que indica la necesidad de nuevos enfoques de tratamiento.” Se están investigando nuevas técnicas para tartar a estos pacientes, como la terapia de células T (Car T cells) con receptores de antígenos quiméricos, que se crean mediante la modificación de las células T del paciente o del donante para que se dirijan a antígenos específicos y así atacar a las células malignas.
Al momento de escribir el artículo del que he sacado esta información, los datos de más de 20 ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con MM en recaída o refractario pueden lograr respuestas objetivas; sin embargo, la mayoría de los pacientes no tienen una remisión de la enfermedad que dure más de 18 meses. Sin embargo, sigue siendo una vía prometedora de mejora.
RESUMEN DE CASO CLÍNICO
Para
finalizar, voy a presentar el caso del paciente del que hablo en la
introducción, para saber identificar cual puede ser la presentación de
este tipo de pacientes. (9)
Hombre de 79 años que acude a urgencias por un dolor continuo y fuerte, descrito como insoportable, de más de un mes de progresión, iniciado en la mano derecha e irradiado a brazo, cuello y pecho generándole un gran dolor cervical y de pecho, incrementado en los últimos días. Refiere ser como un cosquilleo, e indica que éste empezó de forma repentina, sin asociarlo a ninguna causa. Empeora con movimiento.
Además, el paciente refiere picazón, hormigueo y pérdida de sensibilidad y fuerza en la mano afectada con respecto al miembro contralateral. Junto a una fuerte cefalea y vértigos días previos a acudir a urgencias, sin presentar náuseas o vómitos.
El paciente había sido valorado recientemente en consulta con sospecha de radiculopatía a estudio, pendiente de informe de TC. Acude con una RNM realizada en la privada que muestra lesiones óseas múltiples en columna y pelvis compatibles con metástasis, con masa que infiltra y estenosa el canal medular a nivel de C6. La confirmación del plasmocitoma cervical se realizó más adelante mediante biopsia, e indicó una masa localizada de células plasmáticas asociada al MM.
Hombre de 79 años que acude a urgencias por un dolor continuo y fuerte, descrito como insoportable, de más de un mes de progresión, iniciado en la mano derecha e irradiado a brazo, cuello y pecho generándole un gran dolor cervical y de pecho, incrementado en los últimos días. Refiere ser como un cosquilleo, e indica que éste empezó de forma repentina, sin asociarlo a ninguna causa. Empeora con movimiento.
Además, el paciente refiere picazón, hormigueo y pérdida de sensibilidad y fuerza en la mano afectada con respecto al miembro contralateral. Junto a una fuerte cefalea y vértigos días previos a acudir a urgencias, sin presentar náuseas o vómitos.
El paciente había sido valorado recientemente en consulta con sospecha de radiculopatía a estudio, pendiente de informe de TC. Acude con una RNM realizada en la privada que muestra lesiones óseas múltiples en columna y pelvis compatibles con metástasis, con masa que infiltra y estenosa el canal medular a nivel de C6. La confirmación del plasmocitoma cervical se realizó más adelante mediante biopsia, e indicó una masa localizada de células plasmáticas asociada al MM.
CONCLUSIÓN
El Mieloma Múltiple es una enfermedad crónica y progresiva, pero con un
diagnóstico y tratamiento adecuado, muchos pacientes logran una mejoría
significativa tanto de los síntomas como de la calidad de vida. Además,
gracias a los avances en los nuevos
esquemas de tratamiento, se ha conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes, pasando de una media de 3/4 años de supervivencia a unos 12 años. Esto es algo esperanzador tanto para los pacientes como para sus familias, quienes a veces, son hasta más conscientes de la enfermedad que los propios pacientes que viven la enfermedad, como ocurrió en el caso del paciente en el que he basado este trabajo.
Se continúa investigando nuevos tratamientos para continuar intentando mejorar el manejo de esta enfermedad.
esquemas de tratamiento, se ha conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes, pasando de una media de 3/4 años de supervivencia a unos 12 años. Esto es algo esperanzador tanto para los pacientes como para sus familias, quienes a veces, son hasta más conscientes de la enfermedad que los propios pacientes que viven la enfermedad, como ocurrió en el caso del paciente en el que he basado este trabajo.
Se continúa investigando nuevos tratamientos para continuar intentando mejorar el manejo de esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Personal de la clínica Mayo. (Sandhya Pruthi, Jefe de redacción médica). Mieloma múltiple. Disponible en : https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/multiple-myeloma/symptoms-causes/syc-20353378
2.- Mark Levin, MD, Monsey, NY. Mieloma múltiple. Review provided by VeriMed Healthcare Network. Internal review and update on 07/17/2024 by David C. Dugdale, MD, Medical Director, Brenda Conaway, Editorial Director, and the A.D.A.M. Editorial team. Disponible en : https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000583.htm
3.- Manual curso intensivo Mir Asturias de hematología
4.- www.binasss.sa.cr
5.- Mieloma múltiple. Manmual MSD versión para profesionales. Disponible en : https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematolog%C3%ADa-y- oncolog%C3%ADa/trastornos-de-las-c%C3%A9lulas-plasm%C3%A1ticas/mieloma- m%C3%BAltiple?ruleredirectid=756#Fisiopatolog%C3%ADa_v976233_es
5.1.- 1. Jew S, Bujarski S, Regidor B, et al. Clinical outcomes and serum B-cell maturation antigen levels in a real-world unselected population of newly diagnosed multiple myeloma patients. Target Oncol 2023;18:735-747. doi: 10.1007/s11523-023-00990-6
6.- Pieter Sonneveld, M.D., Ph.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Mario Boccadoro, M.D.et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England journal of medicine, 390(4), 301–313. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2312054
7.- Sociedad española de Hematología y Hemoterapia. Grupo español de mieloma. Disponible en : https://fundacionpethema.es/sites/default/files/documentos/guides/GUI%CC%81A_MIELOMA%20MU%CC%81LTIPLE_PETHEMA_21ABRIL2021.pdf
8.- Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204925
9.- Padilla R. UCLM. Historia clínica de la asignatura de Semiología, curso 2023/24.
14.- Mikkilineni, L., & Kochenderfer, J. N. (2021). CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nature reviews. Clinical oncology, 18(2), 71–84. https://doi.org/10.1038/s41571- 020-0427-6
Bibliografía de imágenes:
10.- Imagen 3 sacada de: https://mundocancer.org/mieloma-multiple/
11.- Imagen 1 sacada de https://dnmhematologia.com/el-blog/f/%C2%BFqu%C3%A9-es-el- mieloma-m%C3%BAltiple
12.- Imagen 4 sacada de https://www.lecturio.com/es/concepts/mieloma-multiple/
13.- Imagen 5 sacada de https://www.aeal.es/mieloma-multiple-espana/7-tratamiento-del- mieloma/
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